Во всей окрестной стране шла, однако же, молва о спящей красавице королевне, которую прозвали Шиповничком, а потому время от времени приезжали любопытные королевичи и пытались сквозь ту изгородь проникнуть в замок.

Но это оказывалось невозможным, потому что терновник, переплетаясь, стоял сплошной стеной, и юноши, пытавшиеся сквозь него пробиться, цеплялись за него, не могли уже из него выпутаться и умирали напрасной смертью.

Операция «Оверлорд» началась ранним утром 6 июня 1944 года высадкой союзников в Нормандии, после которой они в ожесточенных боях с немецкими отрядами отвоевывали путь внутрь Франции, где столкнулись с неожиданным противником. «Американцы не ожидали, что заросли бокажа окажутся такими густыми, что среди кустов растут высокие деревья, да еще и высаженные на высоких насыпях вдоль дорог. В ходе подготовки к высадке они привыкли думать, что кустарник в Нормандии будет таким же, как в Южной Англии. Командир 7-го корпуса генерал Коллинз говорил О. Брэдли, что бокаж ничем не уступает джунглям, в которых ему пришлось повоевать на Гуадалканале», – пишет историк Энтони Бивор. Союзникам спешно понадобилась помощь танков М4 «Шерман», оснащенных острыми стальными пластинами, которые за несколько минут могли срезать живые изгороди (бокажи), посаженные столетия назад местными крестьянами.

Неожиданно много усилий для барьера, который создан не из камня и цемента, а переплетен из живых ветвей. «Кустарник – это рубеж, пограничная область, – пишет литературовед Иан Родвелл в своем блоге Liminal Narratives. – Он очерчивает, маркирует и разделяет. Он создает границу между полями, лугами и дорогами». В природе кустарник не создает препятствий для воздуха, воды, птиц и других мелких животных. Одновременно он не пропускает диких животных и домашний скот, а также людей, в том числе и принцев, к Спящей красавице.

По сути, они представляют собой скорее барьер, но не абсолютную границу. Иными словами, некую пороговую зону перехода. В этом состоит их сходство с барьерами из слизи, которые тоже выполняют функцию выборочного фильтра.

Писатель Джон Райт в своей «Истории живых изгородей» предполагает, что подобные кустарники имеют древнюю историю. Вероятно, они использовались еще в раннесредневековой Британии для ограждения пасущегося скота от посаженных зерновых культур, а также для защиты полей от оленей, волков и других диких животных. Если не отходить от темы, то наши собственные ткани – это возделанная земля, которую надо защищать как от внешних возбудителей, так и от живущих внутри микробов. Совсем плотными гидрогели никогда не бывают, потому что они содержат слишком много воды, которая сдерживается лишь за счет трехмерной структуры вещества. Обе составляющие, водная и гелевая, играют важную роль для барьерной функции и процесса фильтрации, который происходит на разных уровнях. Об этом нам известно в основном благодаря работам Катарины Риббек из Массачусетского технологического института (Кембридж, США).

Может ли какая-то частица проникнуть сквозь гидрогель? Это зависит в первую очередь от объема самого геля и размера ячейки слизи. Крошечные частицы растворяются в геле в большинстве случаев так же незаметно, как насекомые пролетают сквозь живую изгородь. Крупные частицы, в свою очередь, застревают вне зависимости от того, имеет ли преграда ботанический характер, как в случае с кустарниками, или молекулярный, если речь идет о гидрогеле. Таким образом, слизь, словно сито, просто, эффективно и чисто механически осуществляет фильтрацию, в результате которой многие крупные вредные вещества и патогены без специального механизма действия остаются снаружи.

Методы отбора, которые использует барьер из гидрогеля, не всегда полезны для нас, так как иногда он не может отличить друга от врага, в связи с чем перехватывает полезные медицинские компоненты. Тем не менее, если при разработке новых лекарств не учитывать наличие барьера, то на достижение медикаментами своей конечной цели в организме будет уходить непозволительно много времени. Это значит, что любое лекарство, которому предстоит встретиться с барьером из слизи, должно, фигурально выражаясь, иметь при себе правильный билет. Грубая сила вроде той, что использовали танки-носороги, принесет в таких обстоятельствах больше ущерба, чем пользы, поскольку прорехи в барьере чреваты тем, что в организм попадут опасные патогены. Следовательно, биомедицина работает над созданием механизмов, функционирующих по принципу «Сезам, откройся!». Такие механизмы позволяют полезным активным компонентам проникнуть через гидрогель, после чего он тут же снова становится непроницаемым.

Тем не менее не всегда решение принимает один лишь гидрогель – у молекулярной структуры тоже есть право голоса. Иногда случается так, что барьер пропускает частицу, но она застревает внутри гидрогеля. Частица, таким образом, оказывается внутри электростатического взаимодействия ее собственной поверхности и слоя геля. Выбраться оттуда так же сложно, как принцам из кустарника, чтобы добраться к Спящей красавице. Однако бывает и обратное: если крупной частице удается пробраться сквозь гель, то ее взаимодействие с ним открывает проход для остальных. Некоторые патогены в ходе своей эволюции к этому приспособились и стали приносить с собой специальные энзимы (ферменты) типа молекулярных ножниц, способные прорезать дыру в геле. Другие действуют элегантнее, копируя код, открывающий проход в некоторые гели. Человеческие сперматозоиды также должны прорвать гелевый слой в шейке матки. В их случае успех операции зависит от консистенции слизи, которая меняется в зависимости от потребности организма. Иными словами, нужно подобрать правильное время!

«Я не хочу наружу, кто знает, что нас там ждет», – говорит Вуди Аллен в роли сперматозоида-очкарика в знаменитой комедии «Все, что вы всегда хотели знать о сексе, но боялись спросить». Он боится не без оснований. Дорога сперматозоидов в сторону яйцеклетки проходит непросто. Они, будучи не очень желанными чужеродными частицами, сначала проходят через чрезвычайно кислую среду влагалища, а затем через слизистую пробку, охраняющую доступ к матке. Этот барьер почти всегда толстый и плотный настолько, что патогены и сперматозоиды не могут пробраться внутрь. Ситуация меняется во время овуляции, когда созревает новая, готовая к оплодотворению яйцеклетка. Решающим фактором является значение водородного показателя (pH), в отношении которого действует следующий принцип: чем кислее среда, тем плотнее гелевая преграда.

При овуляции растет значение pH. Гидрогель в шейке матки размягчается, так как впитывает больше воды, следовательно, начинает легче пропускать входящие частицы. Тогда и только тогда отдельные сперматозоиды получают разрешение войти. Однако не только женское тело способно на подобные манипуляции. Мужская семенная жидкость также способна повышать значение pH во влагалище, тем самым создавая для себя более комфортные условия. В противном случае сперматозоиды долго бы не выдержали в условиях агрессивной кислой вагинальной среды. Нерасторопные и дефектные частицы, подобно микробам, быстро отфильтровываются. В ходе дальнейшего изучения работы Риббек становится очевидно, что значимость барьеров из слизи ощущается больше всего тогда, когда этот защитный механизм перестает работать.

А тем временем минули сто лет, и наступил именно тот день, в который и надлежало Шиповничку очнуться от своего долго сна.

Юный королевич подошел к изгороди и вместо терновника увидел множество больших прекрасных цветов, которые сами собой раздвинулись настолько, что он смог пройти сквозь эту изгородь невредимый, а позади него они опять сомкнулись непроницаемой стеной.

Недоношенность до сих пор является самой частой причиной смерти новорожденных, а также причиной осложнений у выживших младенцев. Известно, что в этом важную роль играют инфекции, живущие в утробе матери. Впрочем, в течение долгого времени было загадкой, как возбудители заболеваний попадают в утробу, если путь в матку защищен пробкой из слизи, которая должна оставаться непроницаемой на протяжении всей беременности. Одно исследование показало, что у многих женщин, склонных к преждевременным родам, слизистый барьер недостаточно плотный, и даже такой же пористый, как в период овуляции. Инфекциям, таким образом, даже не нужно напрягаться, чтобы попасть в организм матери. Средством защиты ребенка в таком случае могла бы быть синтетическая слизь, которая укрепила бы слабый барьер.

Значение pH в желудке, который долгое время считался стерильным органом, так же судьбоносно, как и в половых путях. Какой патоген может поселиться в органе с крайне кислой средой, чьи стенки защищены двойным слоем слизи? Бактерии Helicobacter pylori это удается. Она нейтрализует желудочную кислоту, что делает среду желудка более восприимчивой и гостеприимной. В результате изменения pH бактерия легче проходит через слизистый барьер. Таким способом возбудитель быстро добирается до стенки желудка и поселяется там. Helicobacter pylori уже давно приспособилась к жизни в нашем организме, поскольку ее следы были обнаружены еще у ледяной мумии Этци.

Как и многие биологические гидрогели, слизь в желудке состоит из муцина. Это невероятно большие, сложные и в эволюционном плане очень старые молекулы. В теле человека они проявляются очень разнообразно, они также встречаются у других организмов. Из четырех систем гидрогелей, которые защищают человека от вредных воздействий извне, две основаны на муцинах. Первая система гидрогелей создает обширные гели, которые в первую очередь покрывают внутренние поверхности в дыхательных и половых путях, а также в пищеварительном тракте. Мы называем их слизистыми оболочками. Важнейшими структурными элементами являются гелеобразующие муцины. Они продуцируются бокаловидными клетками слизистых оболочек и хранятся до тех пор, пока не высвобождаются, когда это необходимо.

Вторая система гидрогелей, основанная как на муцинах, так и на других компонентах, называется гликокаликсом. Это специальное гелевое покрытие, которое обволакивает каждую клетку в организме. Долгое время оно считалось лишь механической защитой, некой буферной зоной. Тем не менее оно имеет крайне сложное строение и выполняет жизненно важные функции. Муцины гликокаликса характеризуются тем, что, в отличие от их гелеобразующих коллег, высвобождаются из бокаловидных клеток не полностью. Они одним концом цепляются за клеточную мембрану. Эти муцины играют решающую роль при создании гелевого покрытия, однако так же важны для взаимодействия клетки и окружающей среды.

Вне зависимости от того, свободны они или закреплены, существуют ли они в человеке, в рыбе, в амфибии, в моллюске, в насекомом, в птице или в другом организме, все муцины имеют схожую структуру, напоминающую бутылочный ерш. Его основу всегда составляет отдельно взятый протеин, к которому присоединяются сотни гликанов. Эти длинные и разветвленные сахарные цепочки, оттопыренные, словно щетинки, могут составлять вплоть до восьмидесяти процентов массы молекулы.

Гликаны делают и без того большие муцины такими массивными, что наличие этих гигантских молекул в организме долго было предметом споров. Недавно была подробнее изучена молекула MUC-2, главный производитель слизи в пищеварительном тракте. Так как же бокаловидные клетки справляются с этой нагрузкой в слизистых оболочках? Запасенные муцины объединяются в группы по три и в специальной среде бокаловидных клеток временно подавляют свою молекулярную антипатию.

Оказавшись на свободе, в какой-то момент муцины внезапно распускаются, словно автоматические зонтики. За миллисекунды они могут разбухнуть в три тысячи раз, чтобы образовать гидрогель, который беспрепятственно войдет в состав существующей слизи.

Окончательно это еще не доказано, да и роль гликанов в организме изучена не полностью. Безусловно, они играют решающую роль в гелеобразовании, однако их функции выходят далеко за пределы генерирования слизи. Этот полисахарид имеет ключевое значение в организме. Более того, наряду с протеинами, жирами и нуклеиновыми кислотами он является одним из четырех структурных элементов жизни. Однако долгое время отсутствовали методы расшифровки этих сложных структур. Гликаны млекопитающих основаны всего на девяти простых моносахаридах. Те в одном лишь человеческом теле укладываются в десятки тысяч гликановых цепей, которые присоединяются к различным муцинам, протеинам и жирам, чтобы повлиять на их поведение, свойства и стабильность.

Клеточное гелевое покрытие, к примеру, содержит миллионы гликанов, благодаря многообразию которых оно имеет индивидуальную неповторимую структуру. Это делает гликокаликс определенным прикрытием для клеток, которые идентифицируют себя с помощью этого молекулярного штрих-кода. Он защищает ее и от врагов, поскольку патогены распознают нужные им клетки по их гликанам и пристраиваются к ним. Этому мешает сам организм, так как он снабжает гели слизистой оболочки не только антимикробными веществами, но и определенными приманками. Это такие молекулы, как муцины, несущие гликаны, которые настолько привлекательны, что можно надеяться, что патогены попадутся на их удочку и будут быстро уничтожены.

Рисунок 14. Бокаловидная клетка со своими клеточными отростками (1) плотно наполнена пузырьками, которые сохраняют муцины до их высвобождения (2). Эндоплазматическая сеть (ЭПС, 3) – это место синтеза протеинов, в то время как аппарат Гольджи (4) производит пузырьки. Ядро клетки (5) является центром управления

Тем не менее многие патогены использовали эволюцию, чтобы правильно вооружиться и принять соответствующие контрмеры. Вирус гриппа, к примеру, имеет две важные молекулы на своей оболочке. Одна из них примыкает к специальным муциновым гликанам, желательно – в той клетке, которая является пунктом конечного назначения. Если вирус из-за успешной приманки застревает в слизи, как в колючих зарослях, вторая молекула стремится ее освободить, действуя как молекулярные ножницы.

Распознаванием с помощью сахаридов пользуется и иммунная система, которая различает клетки организма и патогены с помощью гликокода. Опасные стрептококки группы В притворяются гликанами, чтобы избежать разоблачения в организме. По «фальшивым паспортам» в определенной степени пытаются пройти и опухолевые клетки, которые специально меняют свои муцины, и даже получается так, что при онкологических заболеваниях гликокаликс помогает им распространяться по организму и уклоняться от лечения.

Насколько обширно влияние гликокаликса и его сахаридов, становится очевидно на примере таких смертельных заболеваний, как муковисцидоз. При нем во многих органах скапливается особенно вязкая и клейкая слизь. В легких она создает идеальную питательную почву для патогенных бактерий, что наносит безвозвратный ущерб дыхательным путям. Слизистый барьер недостаточно увлажняется, причиной этому может быть сильно измененный вид муцина. Такая особенная комбинация сахаридов была найдена пока что только при этой болезни. Играет ли это какую-то роль и, если да, то какую, предстоит прояснить еще молодой науке – гликобиологии, исследующей гликомы – все сахариды в составе клетки, органа или организма, причем как в здоровом, так и в больном состоянии организма. Подобное знание проложило бы путь к всеобъемлющей теории биологии и наступлению новой эры современной медицины.

А как же принцы, спешащие к Шиповничку? Сперматозоиды окружены особенно толстыми гелевыми оболочками, которые помогают им пробраться через женские половые пути, доказывая состоятельность самих кандидатов. Предполагается, что обладающая таким же плотным гелевым покрытием яйцеклетка с помощью гликокаликса спермы может распознать возможные дефекты и выбрать правильного кандидата, то есть настоящего принца, а не замаскированную под него лягушку.