Начнем этот раздел с цитаты из Нобелевской речи (1945 год) Александра Флеминга, открывшего пенициллин. «Настанут времена, когда любой сможет купить пенициллин в магазине, поэтому есть опасность, что какой-нибудь несведущий человек может легко принять слишком малую дозу и вырастить в себе микроорганизмы под влиянием низких концентраций лекарства, которые будут устойчивы к пенициллину. Вот гипотетический пример. У мистера X заболело горло. Он покупает пенициллин и принимает его в количестве, недостаточном для уничтожения стрептококка, но достаточном, чтобы научить его сопротивляться пенициллину. Затем он заражает свою жену. У нее возникает пневмония и ее лечат пенициллином. Поскольку стрептококк теперь устойчив к пенициллину, то лечение оказывается неэффективным, и миссис X умирает. Кто изначально виноват в ее смерти? Ее муж, который халатным отношением к пенициллину изменил природу бактерии».
Слово «пандемия» не так давно перешло из разряда профессиональных терминов врача-эпидемиолога в разряд массового обихода. Причиной тому – новая коронавирусная инфекция, COVID-19, которая по степени своего вмешательства в современное мироустройство мало с чем может сравниться. Пандемия скорее отражает масштаб распространения заболевания, являясь по сути эпидемией, захватившей большую часть мира.
И действительно, пандемия меняет не только мироустройство, но и сознание людей. Прекрасно помню, что до 2020 года термин «полимеразная цепная реакция» (ПЦР) использовался в профессиональных научных и медицинских кругах и требовал пояснений, когда я говорил о ПЦР не в среде врачей. И после 2020-го – помню, как я был удивлен, когда водитель такси, подвозивший меня в городе начал рассуждать об эффективности ПЦР-диагностики, при этом не делая крупных методологических ошибок. Да, и кстати, медицинского или биологического образования у него не было, я уточнял. Не будем останавливаться подробно на социокультурных эффектах эпидемий, об этом подробно написано в серии моих книг «Инфекции, изменившие мир: чума, оспа, холера», а перейдем к «невидимой пандемии», которая идет прямо сейчас!
Для сравнения приведем официальные цифры смертей от некоторых медицинских проблем в мире в «допандемийном» 2019 году: от малярии погибло около 640 тыс. человек, от рака молочной железы погибло около 700 тыс. женщин, от ВИЧ-инфекции – 860 тыс. человек. А в связи с проблемой устойчивости бактерий к антибиотикам в 2019 году погибло в мире 1 миллион 270 тыс. человек! Повсеместная устойчивость бактерий к антибиотикам – эта та «невидимая пандемия», которая захватила больницы и поликлиники по всему миру, масштабы ее впечатляют, а потери человеческих жизней и финансовые расходы все растут. По данным Всемирной организации здравоохранения, если срочно не будут приняты меры, а динамика этой «невидимой пандемии» сохранится, то к 2050 году количество смертей от устойчивости микробов к антибиотикам в мире превысит количество смертей от рака. При этом, к сожалению, данная проблема до сих пор остается несколько в стороне от внимания общественности.
Почему это так важно? Изобретение антибиотиков, казалось бы, решило проблемы человечества. В эру до появления антибиотиков люди массово гибли от инфекционных болезней.
Вспомним историю Первой мировой войны (1914–1918). Луи Пастер, великий бактериолог, кстати, умер только в 1895 году, поэтому среди врачей на полях сражений Первой мировой было еще немало сторонников «старой школы» медицины, ретроградов, не очень воспринимавших микробиологические концепции многих болезней. В армиях на полях сражений Первой мировой от ранений гибло меньше людей, чем от инфекционных болезней, и в основном жизни забирали холера, брюшной тиф, столбняк, малярия, туберкулез и грипп.
Арсенал для борьбы с инфекциями у врачей был небольшой. К примеру, малярию профилактировали и лечили хинином, который вошел в состав легендарного коктейля «джин-тоник». Это сочетание, как многие считают, позволило Великобритании сохранить своих людей в южных странах, а самой стране стать крупнейшей колониальной империей. Фраза, которую приписывают Уинстону Черчиллю, говорит действительно многое: «Джин-тоник спас больше жизней и умов англичан, чем все врачи Империи». Ну а пандемии гриппа? Только представьте себе, что пандемия гриппа 1918–1919 годов («испанка») забрала около 50 миллионов жизней, что больше, чем все потери в Первой мировой войне!
Чтобы продемонстрировать, сколь недавно наука стала учитывать роль микробов, приведем еще один пример. При постройке Панамского канала (1904–1914) многие строители гибли от малярии и желтой лихорадки. Но идея о том, что эти болезни вызываются микробами, а микробов переносят москиты, казалась авторитетным врачам настолько невозможной, что ответственные за стройку не могли получить денег на борьбу с москитами. В итоге только обращение врача Уильяма Горгаса к Президенту США Теодору Рузвельту позволило получить финансы на борьбу с москитами, и Панамский канал был достроен. Кстати, Уильям Горгас в своих выводах ориентировался на труды великого ученого и врача с острова Куба, Карлоса Финлея, который первым и предложил считать москитов переносчиками инфекционных болезней, а именно желтой лихорадки. Интересно и то, что сегодня в Панаме, недалеко от канала, который построили благодаря победе над москитами, стоит памятник Карлосу Финлею. Теперь вы представляете, как непросто было врачам в ту эру?
Рис. 31. Появление новых антибиотиков и выявление устойчивости бактерий к этим антибиотикам.
Все стало намного проще, когда появился первый антибиотик – пенициллин. С его помощью начали выздоравливать, казалось бы, безнадежные инфекционные больные. Эффект пенициллина настолько впечатлял, что вера в антибиотики стала безграничной. Просто приведем один пример, когда Александр Флеминг приехал в Париж в сентябре 1945 года, местные газеты писали: «Для разгрома фашизма и освобождения Франции он сделал больше целых дивизий!»
Итак, казалось, что победа над инфекциями близка. Но микробы на уровне общества не зря существуют дольше, чем человечество. Они научились изменяться, приобретая защитные механизмы от антибиотиков. Причем, как только новый антибиотик появлялся в практике врачей – зачастую проходило всего пару лет, и появлялись устойчивые к нему бактерии (Рис. 31). Поэтому «книга инфекционных болезней» не только не закрыта, а продолжает писаться нашими современниками и сегодня. Более того, человечество все время является догоняющим в «гонке вооружений» с микробами, они всегда идут на шаг вперед, и нам приходится лишь быстро реагировать на их изменения.
Почему эта пандемия «невидима»? Оказывается, не существует простых «внешних» признаков, которые позволят врачу отличить «устойчивую» инфекцию от «чувствительной» инфекции. Это требует сложной и небыстрой работы в лаборатории и обычно выясняется уже при лечении, когда назначение антибиотика не приводит к улучшению состояния больного.
Каковы основные причины такой ситуации с устойчивостью к антибиотикам? Конечно, это в первую очередь неразумное их использование. Избыточное, часто необоснованное применение в медицине. Огромные объемы антибиотиков используются в сельском хозяйстве, животноводстве. Все это приводит к тому, что, заболев обычной пневмонией и попав в современную больницу, каждый из нас имеет шанс, что антибиотики не подействуют. Ведь уже сегодня почти в каждой больнице «водятся» супербактерии. То есть бактерии, устойчивые к почти всем или даже всем доступным в медицине антибиотикам!
Кстати, успехов в создании новых классов антибиотиков пока не особо видно. Новых классов антибиотиков по сути нет на рынке с 1980-х годов. Все новое, что появлялось на протяжении последних трех десятилетий – новые варианты и комбинации антибиотиков в пределах давно известных классов лекарств. В 1980-х годах 18 международных фармацевтических компаний занимались разработкой новых антибиотиков. Сегодня – единицы. На это есть понятные причины. Создание нового антибиотика занимает в среднем около 10–15 лет работы ученых, включая сложные и дорогостоящие клинические испытания. По разным оценкам, стоимость создания и вывода на рынок нового антибиотика сегодня находится в районе одного миллиарда долларов! Путь от поиска новой молекулы до готового лекарства для пациентов проходят единичные новые антибиотики даже в пределах известного уже класса, это один препарат из пятнадцати новых молекул антибиотиков, изученных на доклинических этапах. А что затем? Вероятность, что в течение ближайших лет, а то и месяцев микробы станут устойчивыми к новому антибиотику крайне высока. Все хорошо понимают, что разработка новых лекарств – это тоже бизнес, и вряд ли акционеры крупных фармацевтических гигантов одобрят такие рискованные затеи. Согласитесь, что намного безопаснее инвестировать деньги в проекты новых лекарств от депрессии или новых кардиологическх препаратов, которые больные будут принимать десятилетиями? Получается, что сегодня не работает схема финансовой мотивации к выводу на рынок принципиально новых антибиотиков, поэтому последнее слово в этом научном направлении остается за государственной поддержкой, как фактора, обеспечивающего безопасность стран и человечества в целом.
Ну а причем здесь наш микробиом, спросите вы? Микробиом кишечника – это как раз то «поле боевых действий», где происходит естественный отбор устойчивых бактерий. Дело в том, что устойчивость к антибиотикам определяется у микробов определенными небольшими генетическими элементами. И для их распространения необходима высокая плотность других бактерий рядом. Самая же высокая плотность микробов у человека в кишечнике. Что же происходит при назначении антибиотиков? Этот термин называется «селективный прессинг», то есть отбор определенных микробов под воздействием внешнего фактора. Антибиотики уничтожают группу чувствительных к ним микробов в кишечнике, на этом фоне начинают размножаться микробы с геном устойчивости. Этот ген они начинают передавать другим оставшимся микробам рядом, и они также становятся устойчивыми к антибиотикам (Рис. 32). В итоге после назначения антибиотиков в кишечнике у человека формируется сообщество антибиотико-устойчивых микробов. Их, кстати этот человек выделяет в окружающую среду и таким образом переносит другим людям.
Рис. 32. Этап 1 – разнообразный микробиом. Этап 2 – гибель микробов, чувствительных к антибиотику. Этап 3 – накопление устойчивых микробов. Этап 4 – восстановление микробиома после отмены антибиотика.
Интересной концепцией устойчивости микробов к антибиотикам является следующая. Дело в том, что геном бактерий весьма ограничен в объеме. Следовательно, закодировать в нем очень много разнообразных белков с разными функциями сложно. Поэтому, как правило, микробы с высокой агрессивностью, вызывающие смертельно опасные инфекции (чума, брюшной тиф, холера), нуждаются в наборе факторов агрессии (особых белков), по сути «оружии», с помощью которого они повреждают ткани человека. И в результате – места в геноме этих микробов для факторов защиты, то есть генов устойчивости к антибиотикам практически не остается. И наоборот, микробы, у которых много «защиты», то есть генов устойчивости, редко могут нести с собой много «оружия», и обычно опасны только для людей с нарушениями иммунной системы. Если просто – то самые опасные бактериальные инфекции (чума, брюшной тиф) обычно хорошо лечатся антибиотиками, а как раз более распространенные кишечная палочка, энтерококк – чаще становятся устойчивыми к лечению антибиотиками. В целом эта закономерность работала до последнего времени, но недавно появились «супербактерии», которые объединяют в себе много «оружия» (гипервирулентность) и много «защиты» (множественная резистентность). И эти бактерии, к примеру, клебсиелла, уже начали свой путь по больницам, отметившись в России в исследованиях, начиная с 2018 года. По современным оценкам, если ситуация продолжит развиваться с такой же динамикой, то к 2050 году «супербактерии» будут причиной 10 миллионов смертей в мире ежегодно. Задумайтесь об этом в следующий раз, когда захотите начать принимать антибиотики «на всякий случай», без рекомендации врача.
Можно ли снизить эффекты антибиотиков на микробиом? Сейчас в стадии испытаний находятся несколько проектов, среди которых и местные селективные сорбенты («активированный уголь с избирательным действием»), которые будут впитывать в себя антибиотики в определенных отделах кишечника, препятствуя повреждениям микробиома и отбору устойчивых бактерий. Другим возможным методом может быть трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), о которой мы поговорим в одной из следующих глав.
А дальше мы подробнее обсудим то, как пытаться противодействовать этой невидимой пандемии.