Феномен клеточного старения интересен тем, что нормальные клетки, которые перестают делится, не умирают, а продолжают свое существование – только они больше не делятся и не растут. В сущности, это процесс аккумуляции дисфункциональных клеток, которые производят цитокины, разжигают воспаление и способствуют повреждению тканей. Это явление также называется репликативным старением или пределом Хейфлика, по имени профессора Леонарда Хейфлика, который предложил этот термин в 1960-х годах. Согласно его наблюдениям, у клетки есть предел числа делений. [1967] Хейфлик определил, что культура фибробластов человека может делиться около 50 раз, после чего клетки стареют.

Стареющим клеткам свойственны воспаление, морфологические изменения, провоспалительные цитокины и SASP – ассоциированный со старением секреторный фенотип, который содержит определенные факторы роста. [1968] Они инициируют старение соседних клеток. Считалось, что этот процесс необходим для защиты клеток от превращения в злокачественные. Рак развивается в результате бесконтрольного роста злокачественных или инфицированных клеток, а клеточное старение не дает этому произойти. К сожалению, стареющие клетки-зомби тоже вносят свой вклад в развитие различных патологий и способствуют старению организма.

Ассоциированные со старением Т-лимфоциты вызывают старение иммунитета и возрастные нарушения за счет производства провоспалительных цитокинов. [1969] Старение Т-лимфоцитов и хроническое вялотекущее воспаление – у этого явления есть свое название, инфламэйджинг или воспалительное старение – участвуют в развитии множества возрастных заболеваний. [1970] У людей по стареющими Т-лимфоцитами можно определить развитие гипергликемии. [1971] Стареющие Т-лимфоциты в системном кровотоке связывают с системным воспалением и размерами поражений при кожном лейшманиозе человека. [1972] Аккумуляция стареющих эндотелиальных клеток – основной фактор развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. [1973] Стареющие клетки костного мозга вызывают старение иммунной системы. [1974]

Вот несколько причин, которые приводят к клеточному старению.

● Ожирение и избыток жировых отложений приводят к старению и подавляют нейрогенез. [1975] Жировые клетки, особенно висцеральный жир, имеют тенденцию накапливать макрофаги и секретировать провоспалительные цитокины.

● Нарушение иммунного надзора ускоряет аккумуляцию стареющих клеток и процесс старения. [1976] Это провоцирует воспаление и цитотоксичность.

● Нарушение регуляции Т-лимфоцитов и старение Т-лимфоцитов. [1977] Старение иммунной системы связывают с низким соотношением CD4+/CD8+, [1978] нарушением развития Т-лимфоцитов-хелперов, [1979] сниженной цитотоксичностью естественных киллеров, [1980] избыточным количеством CD8+ Т-клеток, ингибирующих противовирусную защиту, [1981] и слабой реакцией на антигены. [1982]

● Провоспалительные цитокины и клеточное старение. [1983] Они распространяются на соседние клетки со скоростью лесного пожара и укорачивают теломеры. Эрозия теломер повышает предрасположенность к клеточному старению. [1984]

● Повреждение ДНК вызывает старение клеток. ДНК повреждается в результате окислительного стресса, вследствие чего начинает проявлять активность белок p53. [1985] Он подавляет развитие опухолей и не дает стареющим клеткам превращаться в злокачественные. [1986]

● Нарушение обмена веществ приводит к старению клеток. Гипергликемия вызывает клеточное старение [1987] и воспалительное старение (инфламэйджинг), которые в свою очередь еще сильнее стимулируют клеточное старение. [1988] Повышенная концентрация глюкозы заставляет макрофагов выбрасывать SASP и провоспалительные цитокины, что в свою очередь способствует вялотекущему воспалению и клеточному старению. [1989]

● Стимуляция пути передачи сигналов инсулин/IGF-1 и mTOR ускоряет репликацию клеток и старение. Сигнальные пути препятствуют утилизации мертвых клеток, ингибируя аутофагию. Сверхактивный mTOR способствует появлению SASP. [1990]

Если вы хотите жить дольше и сохранить молодость иммунной системы, то вам необходимо регулярно избавляться от стареющих клеток.

Мы разработали для вас план по предотвращению клеточного старения и утилизации зомби-клеток:

● Активация белка FOXO. Белки FOXO – это факторы транскрипции, которые контролируют продолжительность жизни и реакцию на стресс. Пептид FOXO4 может прицельно воздействовать на стареющие клетки. [1991, 1992]

• Голодание в течение 48 часов повышает концентрацию FOXO1,3 и 4 в полтора раза, а возобновление приемов пищи снижает их до первоначального уровня. [1993] Ограничение потребляемых калорий повышает сиртуины, а также факторы FOXO. [1994, 1995]

• Физические упражнения повышают FOXO1 фосфорилирование, улучшают чувствительность к инсулину, способствуют митохондриальному биогенезу. [1996] Однако постоянные длительные/чрезмерные физические нагрузки снижают экспрессию FOXO. [1997] Несмотря на то, что упражнения на короткое время вызывают окислительный стресс, вскоре базальное воспаление снижается. [1998]

• В ответ на тепловой стресс FOXO помогают производить больше белков теплового шока, которые защищают от повреждений ДНК и способствуют сопротивляемости клетки. [1999] Сауна и другие процедуры для повышения температуры тела, а также физические упражнения способствуют активации FOXO.

• Бета-гидроксимасляная кислота (BHB) – это кетоновое тело, которое повышает концентрацию FOXO3 и тормозит окислительный стресс. [2000] BHB отсрочивает старение кровеносных сосудов и эндотелиальных клеток, [2001] а следовательно, препятствует клеточному старению. Уровень кетонов можно поднять, если сократить количество потребляемых углеводов, практиковать голодание и физические упражнения.

● Интервальное голодание – это практика воздержания от употребления калорий, которая стимулирует аутофагию и митофагию для очищения организма от клеточного мусора и неправильно свернутых белков. [2002] Голодание снижает интенсивность окислительного стресса и воспаления. [2003]

● Кардиотренировки. Аэробные нагрузки защищают от аккумуляции стареющих клеток. [2004] Кардиотренировки помогают уничтожать их путем аутофагии и активации AMPK. [2005]

● Воздействие высоких и низких температур. Белки теплового шока запускают аутофагию и помогают очистить организм от неправильно свернутых белков. [2006] Сауна и купания в ледяной воде стимулируют движение лимфы и помогают вымывать из тела токсины.

● Витамин D и магний. Активация рецепторов витамина D может препятствовать синтезу белков SASP, таких как IL-6 и IL-8, посредством ингибирования p38 MAP киназы. [2007, 2008]Кальцитриол (активная форма витамина D) приводит в активность рецепторы витамина D, и для осуществления этого процесса необходим магний. Следовательно, и магний, и витамин D необходимы для сокращения синтеза белков SASP. Самое главное, что дефицит магния повышает риск окислительного повреждения ДНК, [2009] которое лежит в основе феномена клеточного старения. Отсюда можно сделать вывод, что обеспечение организма оптимальным количеством магния и витамина D – это важный этап торможения процесса клеточного старения.

● Цинк и медь – Цинк противодействует отравлению тяжелым металлом кадмием, который вызывает окислительный стресс. Кадмий играет не последнюю роль в повреждении ДНК и преждевременном старении клеток. [2010] Цинк необходим для поддержания целостности ДНК, а дефицит цинка увеличивает риск повреждения ДНК. Более того, 12-недельное клиническое исследование при участии пожилых людей с низким уровнем цинка в сыворотке крови показало, что дополнительный прием цинка (20 мг/сут. цинка из цинккарнозина) уменьшает повреждение ДНК и улучшает антиоксидантный профиль. [2012] Учитывая, что около 2 млрд человек во всем мире не потребляют достаточное количество цинка, [2013] это говорит о том, что дефицит цинка является основной причиной ускоренного старения клеток. Дефицит меди также увеличивает окислительное повреждение организма. Ее всегда следует добавлять к биологически активным препаратам с цинком, как правило в соотношении цинк/медь 15–20/1.

Существуют особые соединения и лекарственные препараты, которые избирательно воздействуют на стареющие клетки и убивают их. Это класс противовозрастных средств называется сенолитиками. [2015] Они прицельно атакуют стареющие клетки и стимулируют сходные сигнальные пути, например, Nrf2 и аутофагию, которые помогают вычищать их остатки из организма. Сенолитики показали себя как перспективные средства при лечении сердечной недостаточности, заболеваний легких, болезни Альцгеймера, а также продемонстрировали способность увеличивать продолжительность жизни. [2016, 2017, 2018]

● Кверцетин – это флавоноид, который содержится в яблоках, брокколи, луке, капусте и других овощах. Он активирует Nrf2 и оказывает противовоспалительное действие. [2019] Кверцетин в сочетании с лекарством от лейкемии дазатинибом активно уничтожает стареющие клетки и обращает вспять возрастные изменения у животных-моделей и в культуре клеток. [2020]

● Физетин – это натуральный флавоноид с сенолитическими свойствами. [2021] В эндотелиальных клетках пупочной вены человека физетин инициирует селективный апоптоз у стареющих и не размножающихся клеток. Физетин содержится во фруктах и овощах, например, в яблоках, клубнике, луке и огурцах. [2022] Получается, что человеку нужно съедать по 400 г клубники (самый богатый источник физетина) каждый день, чтобы обеспечивать себе клинически значимую дозу этого соединения и ощутить его сенолитические свойства. Но даже в этом случае пероральная биодоступность физетина пока остается под вопросом.

● Азитромицин и рокситромицин – это фармацевтические препараты, нацеленные на уничтожение стареющих клеток. Доказано, что азитромицин удаляет до 97 % стареющих клеток, в результате чего старение снижается в 25 раз. [2013] По-видимому, он также индуцирует аутофагию. Вероятно, по причине сокращения количества стареющих клеток некоторые исследования показывают терапевтический эффект азитромицина в сочетании с гидроксихлорохином у пациентов с COVID-19.

● Пиперлонгумин – это соединение, содержащееся в плодах длинного перца. Ученые выяснили, что в фибробластах человека пиперлонгумин убивает стареющие клетки. [2024]

● EGCG (галлат эпигаллокатехина) – это основной полифенол зеленого чая, который препятствует преждевременному старению и инициирует гибель стареющих клеток. [2025] EGCG воздействует на аутофагию и Nrf2. [2026] Он стимулирует FOXO3, главный белок FOXO, отвечающий за долголетие. [2027] Теафлавины черного чая продемонстрировали сенолитические качества в ходе исследований на животных. [2028]

● Аллицин – это органическое соединение серы, содержащееся в чесноке. Он снимает окислительный стресс и убивает старые клетки. [2029]

● Берберин – это алкалоид барбариса и других растений. Он обладает мощным противодиабетическим действием, которое способствует аутофагии и подавляет р53. [2030] Берберин также хорошо улучшает чувствительность к инсулину.

Стареющие клетки появляются, когда р53 пытается не дать поврежденным клеткам превратиться в злокачественные. До некоторой степени его работа приносит пользу организму, потому как в противном случае опухоли возникали бы чаще. Но в то же время чрезмерное скопление стареющих леток приводит к развитию заболеваний. Поэтому необходимо активно стимулировать очищение тела от старых клеток через процесс аутофагии, голодание и выполнение физических упражнений. Вместе с тем нужно заботиться о том, чтобы не подвергать организм нецелесообразному окислительному стрессу и воздействию токсинов.