В конце XIX века и в начале XX века считалось, что иммунная система не может напасть на собственный организм. Пауль Эрлих, немецкий врач еврейского происхождения, опроверг саму возможность этого явления, назвав его «ужасом самоотравления». [500] Однако в 1904 году его ученик Эрнст Витебский доказал, что аутоиммунные реакции существуют [501]. Он открыл, что красные кровяные клетки больных холодовой пароксизмальной гемоглобинурией вступали в реакцию с другим соединением сыворотки. Сегодня всеми признан тот факт, что аутоиммунная реакция – это неотъемлемое свойство иммунной системы позвоночных, которое носит название естественного аутоиммунитета. [502]

Хотя сильные аутоиммунные реакции приносят вред организму, в малых дозах они положительно влияют на состояние здоровья. Аутоиммунитет помогает быстрее распознавать чужеродные антитела на первых стадиях развития инфекции, когда болезнетворных микроорганизмов еще не так много, и обеспечивает быстроту реакции Т-лимфоцитов-хелперов. [503] За счет этого организм получает адаптивное преимущество перед новыми вирусами и инфекциями, с которыми он прежде не сталкивался, и учится, скорее, от них избавляться. Сопутствующий ущерб в данном случае не столь критичен, потому как выражен умеренно, к тому же наши клетки и так ежедневно распадаются и обновляются. Проблемы начинаются, когда процесс распознавания «своего» и «не своего» выходит из-под контроля и начинает давать сбой. Это дает импульс к развитию аутоиммунных заболеваний.

Принято считать, что аутоиммунитет – это результат сбоя регуляторных механизмов иммунного ответа, который выводит из равновесия эффекторные клетки иммунитета. [504] В основе аутоиммунной реакции лежит нарушение процесса уничтожения аутореактивных лимфоцитов, таких как В-лимфоциты, Т-лимфоциты и естественные киллеры. [505] Кроме того, обнаружены доказательства, что развитию ситуации способствуют изменения аутоантигена, который активирует нестандартные Т-лимфоциты с патогенным потенциалом. [506] По всей видимости, баланс Т-лимфоцитов поддерживают дендритные клетки. [507, 508] Они обусловливают толерантность к «своему» за счет уничтожения Т-лимфоцитов или производства регуляторных Т-лимфоцитов. [509]

Несмотря на огромное разнообразие аутоиммунных заболеваний, все они проходят через три одинаковые стадии: инициация, развитие и разрешение. [510] Давайте подробнее рассмотрим каждую из них:

1. Инициация аутоиммунитета – это момент, с которого заболевание начинает прогрессировать. Так как болезнь начинается задолго до появления каких бы то ни было симптомов, то весьма тяжело определить, что именно высекает искру, от которой появляется пламя. Существуют как внешние, так и генетические факторы, которые дают толчок инициации аутоиммунной реакции.

а. К наследственным факторам, связанным с развитием аутоиммунных заболеваний, относятся несколько генетических полиморфизмов, [511] касающихся иммуноглобулинов, рецепторов Т-лимфоцитов и главного комплекса гистосовместимости (MHC).

i. HLA DR2 – это рецептор класса MHC II на клеточной оболочке, который положительно коррелирует с системной волчанкой, нарколепсией и рассеянным склерозом. [512] HLA DR3 коррелирует с диабетом первого типа и синдромом Шегрена. HLA DR4 соотносят с ревматоидным артритом, диабетом первого типа и вульгарной пузырчаткой (pemphigus vulgaris).

ii. Еще один ген у человека PTPN22 связывают с развитием диабета первого типа, ревматоидным артритом, системной волчанкой, тиреоидитом Хашимото, болезнью Грейвса, рассеянным склерозом и Аддисоновой болезнью. [513, 514, 515, 516, 517]

iii. Ген TNFRSF1A – рецептор фактора некроза опухоли 1 типа – это мембранный рецептор, который связывает фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа, TNFα), главный воспалительный цитокин. TNFRSF1A (определяющийся TNFR1, rs1800693) находится в тесной связи с рассеянным склерозом. [518]

iv. Интерлейкин-2 (IL-2) рецептор α (CD25) экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах и регуляторных Т-лимфоцитах. Аллели риска у CD25 (rs2104286) связывают с рассеянным склерозом и диабетом первого типа. [519] Генетический полиморфизм рецептора интерлейкина 23 (IL23R) обнаружен при болезни Крона, псориазе и язвенном колите. [520]

v. Женщины сильнее подвержены риску развития определенных аутоиммунных заболеваний, потому что у них ярче проявляются воспалительные реакции, чем у мужчин. Прямой обмен клетками между матерью и плодом во время беременности также может привести к аутоиммунитету.

b. К внешним триггерам аутоиммунитета относятся инфекции, питание, стресс, химические соединения, апоптоз под влиянием ультрафиолетового излучения и отравление тяжелыми металлами. [521, 522, 523] К пищевым продуктам и их компонентам, которые связаны с повышенной проницаемостью стенок кишечника и развитием аутоиммунных заболеваний, относятся глютен, злаки, паслен, лектины, молочные продукты, сахар и многие другие. [524, 525, 526, 527] Некоторые «перекрестно реагирующие» продукты питания, например, молоко, кофе, кукуруза, рис и пшено, ведут себя как глютен в организме у восприимчивых людей особого типа и становятся причиной схожего аутоиммунного ответа. [528] У маленьких детей инфекции дыхательных путей временно связаны с аутоиммуным диабетом первого типа. [529] Нельзя сказать, что глютен, содержащийся в цельных, необработанных злаках, опасен для здоровья (исключение составляют только больные целиакией). Многие люди с поврежденными стенками кишечника употребляют рафинированные зерновые продукты, и им сложно переносить глютен.

с. Молекулярная мимикрия – это феномен, при котором некоторые возбудители болезней обладают структурными сходствами с антигенами хозяина. Любое антитело, которое создается в ответ на антиген, связывается с антигенами хозяина и способствует потенциальному аутоиммунному ответу. [530] Молекулярная мимикрия, по всей видимости, принимает участие в патогенезе ревматоидного артрита и болезней сердечно-сосудистой системы. [531] Многие вирусы и бактерии тоже пользуются молекулярной мимикрией, к ним относятся, например, Streptococcus pyogenes (пиогенный стрептококк), H. pylori (хеликобактер пилори), Salmonella (сальмонелла), Escherichia coli (кишечная палочка), цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и вирус Коксаки. [532]

2. На стадии развития аутоиммунная реакция раздувает пламя воспаления и наносит повреждение тканям. Если продукты воспалительных реакций не ликвидируются, то они создают воспалительную среду, которая начинает распространяться, образуя замкнутый круг. Медиаторы воспаления, которые несут ответственность за этот феномен, – это фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа, TNFα), инфламмасома NLRP3, ядерный фактор каппа-В (NF-kB), интерлейкин-12, интерлейкин-17А и интерлейкин-23. [533, 534] Повышенное соотношение эффекторов к регуляторным иммунным клеткам, главным образом между Т-лимфоцитами-киллерами и регуляторными Т-лимфоцитами, тоже приводит к аутоиммунитету. [535]

3. Разрешение аутоиммунитета гасит огонь воспаления преимущественно за счет ограничения активности эффекторов и усиления регуляторных механизмов. Регуляторные Т-лимфоциты контролируют иммунный ответ на собственные и чужеродные частицы (антигены) и препятствуют развитию аутоиммунных заболеваний. Регуляторные Т-лимфоциты производятся в тимусе и во вторичных лимфатических органах. Отсюда следует, что повреждение этих органов, нарушение производства или функционирования регуляторных Т-лимфоцитов могут инициировать аутоиммунитет. Аутоиммунное воспаление активирует регуляторные Т-лимфоциты, которые начинают контролировать воспалительный процесс и пополнять иммунологическую память. [536] Другие ингибирующие рецепторы, например, CTLA-4 и PD-1, тоже подавляют аутоиммунные реакции. Делеции и мутации гена CTLA-4 становятся причиной дисфункции иммунной системы у людей. [537]

В развитых странах аутоиммунные заболевания участились с 1980-х годов. В 1989 году профессор Дэвид Страчан выдвинул «гигиеническую гипотезу», согласно которой повальное увлечение антибиотиками, антисептиками, вакцинами и стерильная окружающая среда потенциально повышают риск развития аутоиммунных заболеваний у детей. [538] Дети, которые не взаимодействуют с бактериями, обитающими в почве, на животных, злаковых и других источниках, с большей вероятностью страдают от аутоиммунных нарушений во взрослой жизни. [539] Малыши, рожденные путем кесарева сечения, сильнее подвержены всем видам хронических заболеваний, например, диабету, ожирению и астме. [540] Лечение антибиотиками в грудном возрасте связывают с развитием воспалительных заболеваний кишечника. [541] Повышение заболеваемости инсулинозависимым диабетом (первого типа) наблюдается параллельно снижению распространенности бактериальных инфекций. Этот факт подкрепляет «гигиеническую гипотезу», иными словами, взаимодействие с бактериями обеспечивает защиту от аутоиммунных заболеваний. [542] Ожирение, которое красноречиво указывает на неправильно подобранное питание, выступает в качестве фактора риска аутоиммунных заболеваний. [543] Отсюда можно заключить, что наилучший способ поддержать здоровый баланс иммунной системы – это рацион из цельных, натуральных продуктов.