Онкоиммунология изучает процессы взаимного влияния иммунной системы и рака. Иммунотерапия представляет собой наиболее выдающийся пример практического применения этой науки. [376] Одна из ключевых ролей иммунной системы – распознавание и удаление опухолей, она называется иммунологическим надзором за возникновением опухолей. Надзор ингибирует канцерогенез и поддерживает клеточный гомеостаз [377] через активную работу естественных киллеров (NK-клеток), [378] интерферонов первого типа (IFN-α/β), интерферона-γ (IFN-γ), [379] лимфоцитов, [380] перфорина и системы Fas/FasL. [381]
Иммунная система принимает участие во всех стадиях канцерогенеза, более того опухоли содержат иммунные компоненты, такие как маркофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, NK-лимфоциты, естественные киллеры и адаптивные лейкоциты. [382] Хотя иммунная система в состоянии инициировать противоопухолевый ответ, часто она бывает заблокирована многочисленными ингибиторами, которые продуцирует опухолевая микросреда. [383] Она формируется из ферментов, метаболитов и растворимых частиц, которые могут заставить иммунные клетки работать во благо опухоли. [384]
Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) уничтожают опухолевые клетки и, работая совместно с CD8+ Т-лимфоцитами в очаге раковых клеток, увеличивают показатели выживаемости при раке прямой кишки, [385] раке пищевода, [386] раке яичников, [387] меланоме [388] и других онкологических заболеваниях. Окружающие опухоль Т-лимфоциты не единственные, кто несет ответственность за противоопухолевый ответ – внутриопухолевые Т-лимфоциты разрушают злокачественное образование изнутри. Опосредованное NK-клетками вмешательство в злокачественные новообразования положительно коррелирует с выживаемостью при раке желудка, [389] колоректальном раке, [390] и плоскоклеточном раке легкого. [391]
К другим тревожным сигналам, которые усиливают иммунологический надзор, относятся мочевая кислота, [392] белки теплового шока [393] и производные внеклеточного матрикса. [394] Они инициируют небольшие провоспалительные реакции, которые активизируют борьбу врожденного иммунитета с болезнетворными микроорганизмами. Эти сигналы ускоряют созревание дендритных клеток, чтобы они могли быстрее презентовать антигены и стимулировать Т-лимфоциты.
Сауна и потребление бета-глюканов (которые содержатся в дрожжах или лекарственных грибах) – два основных способа усиления иммунологического надзора. В сауне тело нагревается, имитируя естественные пути повышения температуры при инфекциях, и подготавливает иммунную систему к работе. В случае с бета-глюканами мы потребляем чужеродные вещества, например, компоненты клеточной мембраны дрожжей, которые приводят иммунную систему в состояние полной боевой готовности. В обоих случаях организм получает сигнал о возникновении потенциальной угрозы со стороны инфекционных агентов или вредных частиц, поэтому система иммунитета собирает армию и вооружает своих бойцов лучшим оружием. Количество иммунных клеток растет, они начинают активнее двигаться, бдительнее сканировать обстановку и проявлять цитотоксичность.
Некоторые опухолевые клетки производят ряд факторов, например, трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), IL-10 и простагландины, которые подавляют активность макрофагов и лимфоцитов, тем самым ингибируя иммунный ответ. [395] Макрофаги также могут стимулировать развитие и рост опухоли, выпуская факторы роста, такие как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа, TNFα). [396] На первых стадиях развития опухоли макрофаги М1 обладают противоопухолевым действием, но постепенно они начинают помогать опухоли расти. Гипоксическая опухолевая среда снижает противоопухолевую эффективность цитокинов и стимулирует благоприятное для опухоли воздействие. [397] Отчасти эта токсичная обстановка обусловлена снижением уровня рН, иначе говоря повышением кислотности внутри опухолевой микросреды. Ученые предположили, что прием бикарбоната натрия, который подщелачивает среду и повышает рН, помогает понизить кислотность в опухолевой микросреде. [398, 399] Нейтрализация опухолевой кислотности улучшает воздействие противоопухолевой иммунотерапии. [400] Бикарбонат повышает уровень рН в опухоли и ингибирует спонтанные метастазы. [401] Наночастицы натрия бикарбоната даже способствуют лучшему усваиванию химиотерапевтических препаратов в опухоли. [402] Щелочная диета вместе с пероральным приемом дополнительного бикарбоната натрия (3–5 г в день) подщелачивает мочу, то есть повышает уровень рН (6,85 против 6,39) у пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы. Важно подчеркнуть, что больные раком поджелудочной железы с высоким уровнем рН в моче (> 7,0) живут дольше, чем пациенты с низким уровнем рН в моче (< 7,0). [403] Отсюда следует, что щелочная диета, основанная на щелочных продуктах и/или пищевых добавках, способствует лечению рака. К щелочным продуктам относятся фрукты и овощи, а к кислотным – сахар, злаки и сыры. Вероятно, что замещение фруктов и овощей на быстроусвояемые сахар и злаки послужило причиной распространения онкологических заболеваний и смертности от них в западных странах.
Каким же образом иммунная система взаимодействует с раковыми клетками? Весь процесс от иммунологического надзора за опухолями до распространения рака называется иммуноредактированием рака, что составляет основу отношений между опухолевыми клетками и иммунной системой. Этот процесс подразделяется на три этапа, сочетая в себе все, от инициации до избегания: [404]
1. Уничтожение раковых клеток иммунной системой – это признак успешного иммунологического надзора. Иммунная система раз и навсегда искореняет развивающуюся опухоль, подключая силы как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Воспалительные цитокины, которые генерируют опухолевые клетки, активируют иммунные клетки организма, такие как естественные киллеры и Т-лимфоциты, которые в дальнейшем избавляются от раковых клеток. [405] Этот процесс делится на четыре дополнительных шага: [406]
a) Распознавание опухолевых клеток иммунными клетками, которое осуществляет интерферон-γ
b) Созревание и миграция дендритных клеток, пока интерферон-γ оказывает некоторое цитотоксическое воздействие [407]
c) Производство специфичных к опухолевому антигену Т-лимфоцитов, которые проявляют еще больше цитотоксичности [408]
d) Возвращение специфичных к опухолевому антигену клеток в опухоль и уничтожение опухолевых клеток при поддержке интерферона-γ
2. Равновесие. Во время этой стадии производятся клетки, невосприимчивые к иммунным клеткам. [409] Эти клетки способны выживать в иммунодефицитном организме. Во время этого процесса множество вариантов первоначальных опухолевых клеток погибают, но появляются новые мутирующие разновидности, которые выдерживают атаки со стороны системы иммунитета.
3. Избегание. Опухоли избегают иммунного ответа и прогрессируют. Существует немало опухолевых факторов, которые способствуют подавлению иммунитета и спасению раковых клеток от гибели, например, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), [410] IL-10, [411] трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta) [412] и простагландин Е2. [413]
a) Опухолевые клетки экспрессируют особые антигены вдобавок к молекулам комплекса гистосовместимости 1 (MHC I), которые отличаются от обычных клеток. По этому признаку их распознают Т-лимфоциты и Т-лимфоциты-хелперы. [414, 415] Таким образом прекращается последующий канцерогенез, если клетки выявляются на ранней стадии развития. Однако, если на опухолевых клетках меньше молекул МНС I, чем обычно, они могут избежать распознавания, [416] вследствие чего они остаются незамеченными для иммунологического надзора и подвергаются злокачественным превращениям. [417] К счастью, если они все-таки уклоняются от внимания иммунитета, естественные киллеры берут на себя эту задачу и убивают опухолевые клетки прежде, чем они превращаются в злокачественные. [418] Также система комплемента способна уничтожить опухолевые клетки за счет производства антител. [419]
Во время иммуноредактирования опухоли могут развить иммунорезистентные разновидности и мутации, чтобы противостоять противоопухолевому иммунному ответу. Усиление невосприимчивости также наблюдается в клетках-резервуарах ВИЧ, вследствие чего иммунным клеткам организма сложнее их уничтожить. [420] Некоторые виды рака используют иммунные контрольные точки, чтобы укрываться от атак иммунной системы. Иммунные контрольные точки – это области иммунорегуляторов, которые принимают решение, какие клетки нужно атаковать, а какие стоит сохранить. Они могут как ингибировать, так и стимулировать. Блокировка иммунных контрольных точек отключает передачу негативной обратной связи, которая может привести к развитию резистентности у опухоли. [421] Современные проверенные ингибиторы иммунных контрольных точек блокируют цитотоксические белки Т-лимфоцитов CTLA-4, белок программируемой клеточной смерти 1 (PD-1 или PDCD-1) и лиганд 1 (PD-L1). [422] Лиганд PD-L1 раковых клеток ингибирует интерфероны и защищает от цитотоксических Т-лимфоцитов. [423] Направление атаки на PD-L1 помогает восстановить иммунную функцию в опухолевой микросреде. [424] CTLA4 контролирует гомеостаз регуляторных Т-лимфоцитов и усиливает их подавляющую способность. [425] Тем не менее при лечении блокираторами контрольных точек повышается риск негативных иммунных или аутоиммунных реакций вследствие активации Т-лимфоцитов. [426]