Информация, зашифрованная во всевозможных организмах, включая людей, теперь у нас на ладони благодаря освоению чудесного искусства чтения ДНК. Что же мы можем из нее извлечь? Мы уже задавали этот вопрос в первой части книги, когда рассматривали природу генов и регуляцию их работы. Нам хочется думать, что наше генетическое содержимое отражается в характеристиках организма напрямую: ведь так удобно просто сопоставлять, каким генным вариациям соответствуют вариации в интересующей характеристике. Но даже из первой части понятно, что на самом деле все не так просто: биологическая активность определяется не только генами, но и зашифрованной в геноме регуляторной схемой, которая включает и выключает их транскрипцию. Дальше мы увидим, что природа еще сложнее, чем мы могли подумать: на многие значимые для нас признаки и заболевания влияют тысячи разных областей генома, сплетая плотную паутину связей, распутать которую очень сложно.

И здесь на помощь приходит все та же предсказуемая случайность: она дает нам теоретические и практические инструменты для работы с генетической информацией. Эти инструменты настолько эффективны, что мы часто можем обходиться без секвенирования полных геномов и пользоваться куда менее подробными, зато недорогими генетическими картами. Знания о случайности и предсказуемости критически важны для осмысления технологий, которые уже сейчас существенно влияют на наш мир, вторгаясь в медицинскую, промышленную и этическую повестки, о чем мы тоже поговорим.

Где искать ген высокого роста?

В зонтичную категорию «генетических» попадает множество характеристик, которые если не полностью, то хотя бы частично зависят от нуклеотидной последовательности, унаследованной нами от родителей. Иногда, в том числе и в случае нескольких тяжелых заболеваний, очень просто найти связь между тем, что происходит в организме, и тем, какой участок ДНК за это отвечает. Так бывает, когда проблема заключается всего в одном гене. Хороший пример тому – муковисцидоз.

У всех нас в легких выделяется секрет, из которого состоит жидкая пленка, описанная в главе 11. После секреции эпителиальные клетки выталкивают его по дыхательным путям вверх, ко рту, избавляясь так от лишней жидкости, грязи, пыльцы, бактерий и прочих частиц, которые мы то и дело вдыхаем. У людей, страдающих муковисцидозом, секрет слишком вязкий и потому застаивается в легких, повышая их восприимчивость к бактериальным инфекциям. Виноват в этом один-единственный ген, CFTR, кодирующий один белок – регулятор трансмембранной проводимости, связанный с муковисцидозом. Этот канальный белок, пронизывая клеточные мембраны, проводит через них ионы хлора и бикарбоната[58]. У больных муковисцидозом мутация в гене CFTR изменяет структуру этого регулятора. В итоге концентрации ионов по обе стороны мембраны оказываются не такими, какими должны быть, что заставляет воду уходить из секрета, его вязкость повышается, и у больного появляются характерные симптомы.

Если сравнивать с муковисцидозом, на другом конце шкалы генетической предопределенности расположились признаки вроде роста. На рост влияют и негенетические факторы – больше всего питание, – но генетический материал, полученный вами в момент зачатия, сильнее определяет конечные показатели, каких вы можете достичь. Гена роста, впрочем, не существует. В геноме человека есть десятки тысяч изменчивых позиций, где тот или иной тип нуклеотида в какой-то мере влияет на рост. Они находятся не только в генах, но и в последовательностях, которые, образно говоря, дергают гены за ниточки – регулируют их экспрессию или упаковку ДНК (см. главу 3).

Пример с ростом гораздо более типичен, чем с муковисцидозом, – по крайней мере в категории сложных признаков и заболеваний, к которым сегодня приковано наше внимание. Нет единственного гена, наделяющего вас предрасположенностью к раку толстой кишки, и даже гена, задающего цвет волос: это определяется перекличкой множества участков генома. И удивляться тут нечему. В геноме человека всего лишь 20 тысяч белок-кодирующих генов, а сложнейшее устройство нашего организма невозможно описать в 20 тысячах белковых инструкций. Поэтому было бы странно ожидать, что каждой характеристике досталось по собственному гену. Белок, кодируемый тем или иным геном, может участвовать в формировании множества разных признаков, равно как и отдельный признак может определяться согласованной активностью множества разных генов. Но, как мы узнали из глав 3 и 4, важнее всего то, что 99 % генома, которые и не гены вовсе, влияют на работу генов даже мощнее, регулируя их включение и выключение.

Давайте подробнее разберем рост, поскольку эта характеристика всем нам знакома и прекрасно иллюстрирует, что может и чего не может сообщить нам генетика. На рост влияют гены и среда, в которой развивается человек, причем факторы эти – предрешенное и условное – не исключают друг друга.

В среднем люди раньше были ниже. Средний рост француза, родившегося в 1800 году, составлял 164 сантиметра, а родившегося в 1980-м – почти 176,5. Средний рост японки, появившейся на свет в 1900 году, составлял 143 сантиметра, а ее правнучка, рожденная в 1980-м, могла быть на 15 сантиметров выше. Такая динамика наблюдалась по всему миру, особенно после перехода стран на современную экономику. В этот вековой или двухвековой промежуток загадочные эпидемии не выкашивали только невысоких и не мутировал так резко наш геном. Мы подросли в первую очередь благодаря изменению питания. Современный француз ежедневно получает вдвое больше калорий, чем мог себе позволить его предок в начале XIX века¹. К калориям все не сводится, однако обилие энергии, получаемой из рациона, сопряжено с изобилием питательных веществ, и вместе они позволяют человеческому телу полностью раскрыть заложенный в нем потенциал². На рост влияют и другие негенетические факторы вроде детских болезней и загрязнителей окружающей среды, воздействие которых на огромную часть человечества за последние столетия заметно уменьшилось.

Теперь рассмотрим современное население типичной промышленно развитой страны. Даже если разделить взрослых по половому признаку, в каждой группе окажутся люди разного роста. Более того, мы прекрасно знаем, что у высоких родителей дети чаще тоже бывают высокими. Конечный рост детей обычно схож с ростом их биологических родителей, а не случайно выбранных взрослых или приемных родителей. Иными словами, генетика важна. Но насколько? И какие области генома ответственны за рост?

В прошлой главе мы познакомились с превосходными инструментами для чтения ДНК. Для изучения редких черт и малозаметных вариаций, как и для всеобъемлющего описания, полезно секвенировать полный геном. Рост и многие другие признаки, однако, достаточно выразительны и устойчивы, а потому к ним можно применять и методы попроще. Ваш геном больше чем на 99 % совпадает с моим, поэтому можно сосредоточиться лишь на тех областях, где есть расхождения. Рассмотрим одно из немногих различий – точку, где у большинства людей стоит, скажем, нуклеотид A, но у немалой доли популяции его заменяет Ц. Геномные позиции, где относительно часто встречается такая неоднозначность, называют однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП или SNP – «спипы» в лабораторном жаргоне). В геноме человека несколько миллионов типичных ОНП, и слово «типичный» здесь означает, что по меньшей мере у 1 % населения это место занимает более редкий нуклеотид. Несколько миллионов – это много, но все же не слишком в сравнении с 3 миллиардами нуклеотидов полного генома человека, поэтому мы умеем находить такие ОНП без особого труда.

Например, мы можем закрепить на микроскопических шариках короткие однонитевые фрагменты ДНК, комплементарные доминирующей форме ОНП, и использовать их как зонды, наблюдая, свяжется ли с шариками измельченная и амплифицированная ДНК исследуемого человека. Если да, мы поймем, что у этого человека типичный вариант нуклеотида в интересующей точке генома, если же нет – будем знать, что у него вариант более редкий[59]. Я не вдаюсь в детали, да и технологии на рынке доступны разные, важнее здесь другое: в каждой из них нашли отражение изящные методы, описанные в прошлой главе. В них используются уникальные преимущества флуоресцентных нуклеотидов, ДНК-полимераз, серийных заготовок в виде стеклянных подложек, усеянных миллионами шариков с миллионами клонов ДНК на каждом, и многого другого. Мы получаем результат стоимостью до 100 долларов в пересчете на один тест – меньше, чем многие тратят на пару обуви, – который показывает нам совокупность ОНП, характеризующую геном, а следовательно, и основную долю генетических вариаций у индивида.

Логично предположить, что чей-то набор ОНП сообщает нам не так уж и много, поскольку на эти точки приходится лишь малая доля генома, а геномы устроены сложно. Сначала так и было. В первых исследованиях по выявлению ОНП, связанных с ростом, обнаружили около 40 генетических вариантов, которые в совокупности хоть и отличимо от погрешности, но незначительно коррелировали с ростом участников эксперимента. Результаты исследований опубликовали в 2008 году, и сразу же стало очевидно, что изучать надо гораздо больше людей – даже не из-за биологии как таковой, а скорее из-за взаимосвязи между случайностью и предсказуемостью.

Вспомним главу 6 и подбрасывание монет. Представьте, что вы 10 раз подбросите подлинную монету. В среднем можно ожидать, что 5 раз выпадет решка, а 5 – орел, но вас наверняка не удивит, если решка выпадет 6 раз, а орел – 4. Вероятность такого исхода составляет целых 83 % от вероятности получения 5 к 5. Если вы подбросите монету 1000 раз, скорее всего, 500 раз выпадет решка и 500 – орел: с ростом числа попыток расхождение сглаживается. Вероятность выбросить 600 решек и 400 орлов существенно снизится и станет в миллиард раз меньше, чем вероятность выбросить 500 к 500. Допустим, вы подозреваете, что ваша монета – фальшивая и несбалансированная, из-за чего вероятность выбросить решку превышает 50 %. Если вы подбросите монету 10 раз, асимметрия вас не особо смутит: обнаружив 6 решек, вы вряд ли сразу же сделаете вывод о 60-процентной вероятности выпадания решки у этой монеты. Однако 600 решек после 1000 подбрасываний сильно укрепят ваши подозрения в «неправильности» монеты. Если быть математически точными, ваша чувствительность к фальшивым монетам растет пропорционально квадратному корню из числа подбрасываний. Этот квадратный корень, возможно, напоминает вам о статистических свойствах нашего случайного блуждающего из шестой главы. И не случайно: у этих зависимостей сходные математические обоснования.

Но вернемся к геному. Наши ОНП сравнимы с монетами, и перед нами стоит задача выяснить, в какой степени каждый из них «правильный» или «неправильный», то есть как сильно тот или иной ОНП влияет на отклонение признака от средней, ожидаемой величины. ОНП, где редкий генетический вариант с равной вероятностью встречается у высоких и низких людей, аналогичен правильной монете, которая в половине случаев ложится решкой, а в половине – орлом. Тот вариант ОНП, что заметно чаще встречается у высоких либо, наоборот, у низких, вероятно, задает предрасположенность к росту выше или ниже среднего – как неправильная монета предрасполагает к тому, чтобы общая доля выпавших решек всегда была либо больше, либо меньше 50 %. Эти тенденции могут быть не сильно выраженными. По аналогии с подбрасыванием множества монет нам нужно исследовать геномы как можно большего числа людей. Чтобы оценить масштаб отклонения от среднего показателя под влиянием того или иного ОНП, нужно проанализировать огромный массив данных по корреляции роста человека с нуклеотидом в этой точке его генома. Чем больше геномов мы анализируем, тем выше становится наша чувствительность к ОНП, связанным с ростом.

Мы живем в эпоху крупномасштабных исследований генома. Физик Стивен Хсу и его коллеги из Университета штата Мичиган обработали данные почти полумиллиона человек, собранные в рамках британского проекта «Биобанк», и по статистическим параметрам выявили ОНП, связанные с ростом. Они обнаружили гораздо больше тех 40 ОНП из работы 2008 года – почти 20 тысяч. Такие проекты сопряжены с рядом трудностей, и ложные закономерности могут легко сбить с толку. Достоверность результатов можно проверить математическим путем, но предпочтительнее оценить предсказательную способность ОНП, ассоциированных исследователями с ростом участников этого эксперимента, то есть проверить, могут ли эти ОНП служить предикторами роста в другой экспериментальной выборке. Иными словами, группе Хсу нужно было проанализировать основную часть базы данных «Биобанка» (то есть не все данные) и заметить, например, что ОНП № 312 соответствует увеличению роста в среднем на 0,05 сантиметра относительно среднего показателя; ОНП № 3092 соответствует его уменьшению на 0,02 сантиметра; ОНП № 4512 – увеличению на 0,08 сантиметра и так далее. Затем во второй, до сей поры не задействованной части базы данных нужно было найти «подозреваемые» ОНП у каждого ее члена, суммировать предположительные эффекты найденных полиморфизмов и предсказать рост этого человека – и так для всех представителей выборки. Оставалось лишь сравнить предсказанные показатели с реальными. Хсу с коллегами проделал все это и изложил результаты в статье 2018 года³. Ученые обнаружили, что записанный в базе данных рост, как правило, отклонялся от прогноза, сделанного на основании ОНП, не больше чем на 3 сантиметра. Чтобы лучше понять, как выглядит подобного рода точность, построим несколько графиков.

На каждом графике показано облако гипотетических значений, где предсказанный рост отложен по горизонтальной оси, реальный – по вертикальной, а каждая точка соответствует одному человеку. Реальные и спрогнозированные показатели роста коррелируют друг с другом на всех трех графиках. Более того, прямая, лучше всего соответствующая распределению данных, на всех графиках почти идентична. Однако между этими тремя случаями есть существенные различия в том, насколько хорошо она описывает данные. Левое облако сильно рассеянное, в среднем точки выстраиваются кучнее и ближе к линии, в правом измеренные значения довольно плотно группируются вокруг предсказания. Эту изменчивость в распределении данных можно количественно оценить с помощью статистической характеристики, называемой коэффициентом вариации и часто обозначаемой символом R². Чтобы интуитивно понять смысл R², представьте сначала, что вы измеряете степень разброса точек вокруг горизонтальной прямой, идущей посередине графика. (Если вы немного знакомы со статистикой, вообразите дисперсию, или меру рассеивания, результатов измерений, то есть величину отклонения измеренных значений от среднего.) Затем представьте, что вы оцениваете разброс точек вокруг прямой наилучшего соответствия. В этом случае степень изменчивости будет меньше – это то, что остается после принятия в расчет зависимости, выражаемой прямой. Отношение второго отклонения (разброса) к первому равняется числу от нуля до единицы, которое тем меньше, чем плотнее точки прилегают к прямой наилучшего соответствия. Если вычесть это число из единицы, получится разброс, описываемый линейной зависимостью, то есть R². На левом графике с рассеянным облаком R² = 0,1, то есть зависимость между предсказанными и реальными значениями, выражаемая линией наилучшего соответствия, учитывает лишь 10 % разброса точек. На правом графике R² = 0,7, то есть учитывается 70 % разброса.

В основанном на ОНП анализе роста, проведенном командой Хсу, R² ≈ 0,42 – это примерно как на среднем графике: не идеально плотное распределение, но и не бесформенное облако, что вполне соответствует упомянутой точности до 3 сантиметров. Быть может, отклонение в 3 сантиметра не слишком впечатляет, но, как выясняется, такой прогноз точнее, чем предсказание роста детей по росту их родителей. Кроме того, оценка на основании ОНП, разумеется, не требует никаких сведений об отличительных чертах и происхождении индивида – хватает ДНК и дешевого анализа. Как отмечает Хсу, ничтожной биологической улики с места преступления теперь достаточно, чтобы установить рост и ряд других физических показателей совершенно неизвестного человека.

Насколько показательным может быть R² роста? Из семейных исследований с большой выборкой людей разной степени родства, включая однояйцевых близнецов (чьи геномы почти идентичны), генетики давно знали, что наследуемость роста близка к 80 %. Иными словами, наследственность объясняет около 80 % разницы в росте между индивидами⁴. Но чем объяснить разрыв между 0,4 и 0,8 – влиянием особенностей ДНК, не охватываемых анализом ОНП, или более загадочными биологическими механизмами? В 2019 году австралийский генетик Питер Виссхер и его коллеги изучили полногеномные последовательности более чем 20 тысяч человек и обнаружили, что информация, закодированная в ДНК, действительно объясняет 80 % разницы в росте у людей. Остальные 20 %, по крайней мере у современных европейцев, связаны с различиями в рационе, физической активности и истории болезней.

Как улучшить курицу…

Разумеется, все эти изыскания применимы не только к людям. Вместо роста своих сородичей мы вполне могли бы поинтересоваться вкладом генетических факторов в вариативность пятен у леопарда, лепестков у розы или массы у амеб. Управлять изменчивостью признаков живых существ критически важно для сельского хозяйства. За период с 1930 по 1970 год численность населения нашей планеты удвоилась с 2 до 4 миллиардов человек и с тех пор удвоилась снова. Этот головокружительный рост не сопровождался массовым голодом благодаря ряду новаторских решений. Так, ключевым элементом зеленой революции 1950–1960-х стало селекционное выведение новых сортов пшеницы и риса. Американский агроном Норман Борлоуг, в середине XX века работавший в Мексике, вывел особые сорта пшеницы с крупными колосьями⁵. Однако такие растения грешили склонностью к полеганию – как мы помним из главы 10, большим быть нелегко. Скрестив их с карликовыми сортами – мутантами из Японии, – Борлоуг получил крепкую высокоурожайную пшеницу. Считается, что благодаря этому и подобным достижениям Борлоуг сохранил миллиард человеческих жизней.

Мы хотим, чтобы пшеница была ниже, а куры – больше. Сегодня североамериканские куры, выращиваемые на мясо, в четыре раза тяжелее, чем их сородичи в 1950-х, даже при аналогичном откорме⁶. (Чтобы понять, насколько значительно это увеличение, вообразите мир, в котором человек весит в среднем 320 килограммов.) У кур бывает разная конституция, что отчасти объясняется генетикой: современные увесистые куры-переростки появились в результате последовательного отбора самых крупных особей для размножения. Кстати, упомянутое исследование Виссхера и его коллег приписало генетическим различиям около 40 % разницы в индексе массы тела – показателе соотношения массы и роста.

Сегодня, отбирая растения и животных для скрещивания, можно опираться не только на очевидные характеристики, но и на ОНП. Например, выбрав крупную курицу и крупного петуха, мы можем получить крупных цыплят, но было бы лучше, если бы увеличивающие размеры тела генетические варианты матери отличались от вариантов отца – так мы сильно повысим вероятность того, что у каждого их потомка будет целых два набора генетических предрасположенностей к крупным размерам, или, образно говоря, в геномную копилку цыплят попадут две разные несбалансированные монеты. Поэтому сейчас все чаще и чаще прибегают к сбору данных по ОНП, то есть к ОНП-генотипированию. Так, в 2019 году американская база данных молочного скота содержала генотипы 3 миллионов коров, самому старому из которых было 2 миллиона лет, а самому новому – два года⁷. Инструментарий и базы ОНП сейчас охватывают десятки сельскохозяйственных культур – от пшеницы до томатов и подсолнечника.

…и улучшить арбуз

Как мы увидели на примере человеческого роста – и это верно для многих заболеваний, о которых мы вскоре поговорим, – ОНП обладают предсказательной силой, несмотря на свою разбросанность по геному. Это удивительно, и моего краткого комментария о том, что однонуклеотидная изменчивость встречается как в гене, так и в регуляторных областях, вероятно, недостаточно. Есть еще одна причина, казалось бы, непропорционально высокой значимости ОНП для исследователя, и она заставляет вспомнить ключевое утверждение из первой главы: ДНК – это физический объект, длинная молекула, похожая на цепочку. ДНК, которую мы получили от каждого из наших родителей, объединяется в клетках, дающих жизнь нашим потомкам. В клетке – предшественнице яйцеклетки или сперматозоида нить ДНК от одного родителя оказывается рядом с нитью от другого. Белковые машины могут обменивать сегменты нитей – вырезать их из одной и вшивать в другую, смешивая таким образом два генома. В итоге каждая нить содержит генетическую информацию от обоих родителей. Случайный характер обмена – происходит ли он вообще и где именно – придает уникальность каждому сперматозоиду и каждой яйцеклетке в море возможных вариантов. Входить в состав обмениваемых сегментов могут и гены, и регуляторные области, и, конечно, ОНП. Чем ближе друг к другу расположены участки в геноме, тем выше вероятность их совместного (сцепленного) перемещения при обмене и передаче ребенку, когда яйцеклетка встретится со сперматозоидом. Следовательно, ОНП можно рассматривать не только как самоцель, но и как маркер более крупного фрагмента ДНК, который окружает его и сильнее влияет на формирование организма. Считывание этих однонуклеотидных полиморфизмов позволяет нам опосредованно добыть более детальную информацию о геноме.

Хорошей иллюстрацией значимости физической близости генов служат арбузы. Еще 10 тысяч лет назад знакомых нам арбузов не существовало. Предком современной культуры было пустынное вьющееся растение, которое давало небольшие плоды с бледно-желтой горькой мякотью. У них, впрочем, было одно ценное качество: они прекрасно удерживали воду. Древние египтяне одомашнили тыкву, отбирая в каждом ее новом поколении семена наименее горьких плодов, что в итоге придало ей ту сладость, которую мы любим сейчас. Один из генов, играющих ключевую роль в определении вкуса (степень горечи или сладости плодов зависит от его вариантов), находится рядом с геном белка, влияющего на цвет. Из-за этого при отборе более сладких плодов мякоть арбуза приобретала все более выраженный красный цвет. Селекция этой культуры с акцентом на размер, вкус, цвет, толщину корки и другие характеристики длилась несколько тысячелетий – и вот появился тот самый сладкий красный арбуз, который мы знаем сегодня⁸.

Гены, болезни и риск

Но вернемся к людям и чертам посущественнее роста и даже сладости. Генетика вносит важнейший вклад в развитие многих заболеваний, бросивших серьезный вызов современному человечеству. Она лежит в основе, например, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний – двух ведущих причин смерти в разных уголках мира, – а также сахарного диабета, болезни Альцгеймера и множества психических нарушений. В некоторых случаях предрасположенность к болезни определяется главным образом одним геном. Измененные последовательности генов BRCA1 и BRCA2 (от английского breast cancer, «рак груди») находят примерно у 5 % больных раком груди, и риск его развития в течение жизни у женщин с такими вариантами генов раз в пять выше, чем в общей популяции⁹. Но чаще проблема не ограничивается парой генов. Как и в определении роста, свой небольшой вклад вносит множество генетических вариантов. Исследования на основе ОНП выявили целую паутину связей между болезнями и геномом человека, распутать которую должно помочь полногеномное секвенирование. Как и в случае с ростом, связи эти вероятностны: они не позволяют сказать наверняка, разовьется ли у человека ишемическая болезнь сердца (ИБС). И, скорее всего, мы никогда не сможем предсказывать подобное с полной уверенностью, ведь негенетические факторы вроде рациона и физической активности тоже важны. Мы в состоянии, однако, определять диапазон возможных исходов и говорить об изменчивости признака в группах людей (как на тех ростовых графиках) или рисках для особых их представителей.

Если взять ДНК случайного человека, то как понять, насколько выше или ниже относительно среднего по популяции его риск заболеть, скажем, сахарным диабетом II типа? В 2018 году ученые под руководством Секара Катиресана, работающие в Массачусетской больнице общего профиля и Гарвардской медицинской школе, показали, что анализ ОНП в той же самой геномной базе британского проекта «Биобанк» позволяет надежно выявлять высокие риски развития множества болезней – например, пятикратное повышение вероятности приобрести ИБС. Факторы, изменяющие риск в пять раз, сопоставимы по прогностической значимости с редкими вариантами единичных генов, уже нашедшими применение в скрининге и диагностике, – в частности, с BRCA-мутациями. Ученые посчитали, что «настало время подумать о включении полигенного предсказания рисков в клиническую практику». Они отметили, однако, что генетический материал, на котором до сей поры строились исследования, включая их собственное, был собран преимущественно у людей европейского происхождения, а значит, предсказания на его основе могут быть не столь точны для представителей других этнических групп. Синонимичный клинический подход к более широкому кругу людей, важный для поддержания индивидуального здоровья и социального равенства, требует вовлечения в крупномасштабные геномные исследования большого числа народностей.

Разумеется, повышенный риск, выявленный в ходе генетического анализа, – это все равно лишь вероятность, а не неизбежность развития определенного расстройства. Польза тестирования в том, что осознание риска, возможно, приведет к изменениям в образе жизни или к адресному применению диагностических и профилактических мер к тем, кому это необходимо прежде всего. Например, у разных видов рака раннее обнаружение повышает шансы на успешное лечение, но сами методы выявления болезни могут пагубно сказаться на организме. Вместо неизбирательных обследований было бы лучше, опираясь на генетические показатели, выявлять кандидатов, для которых риск заболеть превышает риск, сопряженный с выявлением болезни, и прицельно обследовать только их.

Выбираем геном

Если вам достался геном, сильно предрасполагающий к возникновению всяческих проблем, вы, возможно, задаетесь вопросом: а могло ли быть иначе? Ваш геном представляет собой случайную комбинацию геномов ваших родителей, бабушек и дедушек. Жребий брошен давно – вам уже поздно пытаться что-то с этим сделать. А вот геномы ваших будущих детей еще не сформированы, и возникает вопрос, можно ли повлиять на состав этих ДНК. В следующей главе мы узнаем, как переписывать нуклеотидные последовательности на свой лад. Здесь же рассмотрим более ограниченный, но вместе с тем и более простой метод отбора того или иного генома из нескольких возможных вариантов. Процедура эта, не побоюсь столь громкого слова, неестественна. И основана она на другой неестественной технике, которая поначалу вызывала оторопь и возмущение, но сегодня принимается и применяется повсеместно, – на искусственном оплодотворении.

В 1969 году Роберт Эдвардс, Барри Бавистер и Патрик Стептоу объявили об успешном оплодотворении человеческих яйцеклеток человеческими сперматозоидами in vitro, то есть вне организма¹⁰. (In vitro буквально переводится как «в стекле», и этот термин применяют в отношении всех экспериментов в искусственных условиях – например, в чашке Петри или пробирке.) Второе, то есть последнее, предложение аннотации к их статье сухо сообщало, что процедура «может найти определенное клиническое и научное применение». Авторы прекрасно понимали, что самым очевидным ее применением может быть борьба с бесплодием. Стептоу как практикующий гинеколог постоянно работал с женщинами, которых беспокоили репродуктивные проблемы. Потребовалось еще 10 лет исследовательских усилий Эдвардса, Стептоу, медсестры Джин Парди и их коллег, чтобы наконец отладить все методические шаги: забор яйцеклетки, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и имплантацию оплодотворенной яйцеклетки в тело матери. Первым «ребенком из пробирки» стала Луиза Браун, рожденная в 1978 году у бесплодной пары и тут же попавшая в заголовки газет по всему миру.

В то десятилетие вокруг вторжения технологии в зачатие не утихали дискуссии, исполненные как воодушевления, так и беспокойства¹¹. На обложке журнала Life в июне 1969 года изобразили эмбрион возле фотографии матери с ребенком и разместили текст с вопросами о последствиях внедрения «новых методов воспроизводства населения», в том числе таким: «Будут ли дети и родители и дальше любить друг друга?» Как бы отвечая на него, редакция разместила в том же номере результаты опроса американцев, из которых следовало, что только около 60 % респондентов (55 % мужчин и 61 % женщин) полагали, что ребенок, зачатый с помощью оплодотворения in vitro, «будет испытывать любовь» к своей семье. (При этом заметка не сообщала, сколько естественно зачатых детей, по мнению респондентов, любило свои семьи.) Лишь около трети опрошенных одобряли применение методов искусственного оплодотворения при бесплодии¹². Но к 1978 году, по данным опроса Института Гэллапа, ЭКО в США одобряли уже 60 % респондентов и чуть больше 50 % сообщали, что воспользовались бы этим методом, столкнись они с бесплодием¹³. Сегодня вспомогательными репродуктивными технологиями вряд ли кого удивишь. К 2018 году в мире родилось около 8 миллионов детей, зачатых с помощью ЭКО¹⁴. В США доля «детей из пробирки» составляет около 2 % от всех рожденных за год, а выше всего этот показатель в Дании, где он доходит до 9 %¹⁵. Насколько мне известно, никто не считает, что люди, появившиеся на свет таким путем, чем-то хуже (или лучше) других людей.

Сложно даже поверить, что когда-то могло быть иначе, но вопросы созидания и воспроизводства затрагивают глубинные и часто неписаные представления об идентичности и человеческой природе. Однако наши взгляды могут меняться, если мы подходим к ним критически. В этом случае помогли безвредность методов ЭКО, подтвержденная за десятки лет их применения, и, подозреваю, растущее осознание физической природы биологии. С точки зрения структуры ДНК, ее функций и кодируемой информации, совершенно не важно, где встречаются ее нити – in vitro или in utero, в чашке Петри или в утробе.

Пока что мы не увидели никакой связи между ЭКО и осведомленностью об индивидуальных генетических характеристиках. На практике оплодотворяют in vitro сразу около десятка яйцеклеток. На любом этапе процедуры – в ходе забора яйцеклетки, оплодотворения, подсадки эмбриона в матку – могут возникнуть проблемы, поэтому специалисты параллельно работают с несколькими клетками (когортой), чтобы не остаться без единой жизнеспособной «заготовки» эмбриона. Геномы у этих оплодотворенных яйцеклеток разные из-за упомянутых перетасовок ДНК при образовании сперматозоидов и яйцеклеток. Что, если бы мы сумели заглянуть в эти юные геномы? Не могли бы мы тогда отбраковать эмбрионы с высокой предрасположенностью к тяжелой болезни или выбрать зародыш с закодированными признаками, которые хотели бы видеть у ребенка? Заглядывать в геномы мы уже действительно умеем.

На третий день после зачатия каждый из нас состоял всего из 6–10 клеток (см. рисунок). Если бы одну из них тогда изъяли, с нами ничего бы не случилось, хоть на том этапе одна клетка и была существенной долей целого. В этом снова проявляются чудеса самосборки вроде тех, что мы видели в главе 7: оставшиеся клетки и их потомки заполняют пустоты, реагируют на стимулы в соответствии с их местоположением, а не происхождением и формируют в итоге характерный для организма клеточный ансамбль. Извлечь клетку можно с помощью тонких пипеток под микроскопом, как показано на рисунке: удерживая эмбрион одной пипеткой, аккуратно всасывать единичную клетку в другую. Но можно и подождать еще несколько дней, пока клеток не станет около сотни. В этот момент они уже разделены на две легко различимые группы: на скопление, из которого сформируется зародыш, и оболочку, которая станет плацентой. Если взять с периферии десяток клеток, мы получим геном будущего ребенка, при этом клетки – предшественницы зародыша даже не затронем. В сравнении с забором одной клетки, после этой процедуры останется меньше времени до имплантации эмбриона в тело матери, поэтому геномный анализ придется провести быстро. Впрочем, как мы видели, чтение ДНК на современных платформах постоянно ускоряется. Оба подхода позволяют нам собрать клетки, которые расскажут о генетическом устройстве каждого эмбриона из когорты.

Если у нас, как это часто бывает, получится больше одного жизнеспособного эмбриона, мы, в принципе, можем воспользоваться информацией, добытой путем биопсии с анализом зародышевой ДНК, чтобы сознательно выбрать эмбрион для имплантации, а не полагаться на случай¹⁶. Например, сегодня уже распространен пренатальный скрининг высокой предрасположенности к моногенным заболеваниям вроде муковисцидоза. Представьте, что у вас есть три эмбриона: геном одного из них содержит ведущую к муковисцидозу мутацию в гене ионного транспортера, а геномы двух других ее лишены. Все три зародыша одинаково неестественны, поскольку получены в результате ЭКО, и одинаково естественны, поскольку сформированы из обычных для природного зачатия комбинаций родительских геномов. Никакого геномного редактирования мы не используем, ничего в ДНК не меняем, но все равно у нас есть элемент выбора: мы сознательно отдаем предпочтение одному из геномов.

Некоторые болезни диагностировать еще проще. Геном животных, как упомянуто в главе 3, представляет собой не одну непрерывную нить ДНК, а совокупность крупных фрагментов, называемых хромосомами. У человека 46 хромосом (23 пары), но из-за ошибок при делении в половую клетку иногда попадает на одну хромосому меньше или больше. Обычно это приводит к гибели зародыша, но не всегда. Например, синдром Дауна развивается, когда у плода оказывается не две, а три 21-х хромосомы. Избыток генетического материала проявляется излишками белков, кодируемых генами 21-й хромосомы, и в результате мы наблюдаем целый спектр симптомов дисфункции нервной и других систем. Обнаружить лишнюю хромосому или выпадение нужной довольно просто. Это не требует ни ЭКО, ни изъятия клеток из эмбриона. При беременности в результате обычного зачатия можно взять образец амниотической жидкости, окружающей плод: в ней более чем достаточно отшелушенных клеток зародыша, чтобы мы могли изучить его генетический багаж.

Хотя геномный анализ эмбрионов in vitro позволяет отбраковывать тех из них, что содержат очевидные генетические детерминатны патологий (моногенных или хромосомных), справится ли он с более сложными признаками? В теории – да. На практике – есть нюансы.

Как мы узнали, генетический компонент многих заболеваний исчисляется тысячами генов, и эти ансамбли выявляют в современных работах по генетическому картированию. Мы умеем распознавать редкие высокорисковые геномы – скажем, 1 из 200 геномов, соответствующий пятикратному увеличению предрасположенности к ИБС, то есть уровню, который заставляет бить тревогу при скрининге моногенных факторов. Поэтому такие экстремальные риски вполне возможно учитывать в современной эмбриональной селекции, и тогда вместо диагностики и лечения мы будем профилактировать болезни – действуя по тому же принципу, что в примере с тремя эмбрионами чуть выше. Отмечу, однако, что в подавляющем большинстве случаев ни один из эмбрионов не продемонстрирует высокого риска – отклонения, способные подтолкнуть нас к отбраковке, встречаются крайне редко. Ни числа, ни метод я не выдумывал: распространенность и степень риска развития ИБС я взял из опубликованного в 2018 году исследования ОНП, о котором уже упоминал.

Кажется, что, раз можно выбирать эмбрионы, не обладающие опасными признаками, то можно выбирать и эмбрионы, обладающие желательными. Но это не так. Симметрию нарушает сама природа случайности. В качестве примера снова возьмем рост, хотя та же логика применима и к цвету волос, интеллекту и любой другой характеристике с сильным наследственным компонентом, распределенным по множеству точек генома. Когорта из трех эмбрионов представляет три из несметного числа вариантов генетических перетасовок, которые могли произойти. Это три разных серии подбрасывания 10 тысяч монет, символизирующих примерно 10 тысяч генетических факторов определения роста. Возможно, в одной из серий у вас выпадет 10 тысяч решек – родится исключительный ребенок ростом на 30 сантиметров выше среднего, – но вероятность этого исчезающе мала. Гораздо более вероятно, что решек выпадет 4987, или 4672, или 5115. Мы действительно можем выбрать из трех эмбрионов тот, у которого будет больше генетических вариантов, располагающих к высокому росту (случай с 5115 решками в нашей монетной аналогии), но их эффект будет лишь частью скоординированного совокупного влияния 10 тысяч вариантов, да еще и сгладится негенетической изменчивостью. Проводить скрининг для выбраковки экстремального генома в маловероятном случае его появления – это совсем не то же самое, что надеяться выловить исключительный геном среди нескольких случайных.

К подобным выводам приходят и в более детальных исследованиях. В 2019 году группа Шая Харми из Еврейского университета в Иерусалиме опубликовала результаты своей работы, выявившей, что при современном состоянии технологий и баз данных отбор эмбрионов может дать преимущество в росте примерно в 2,5 сантиметра и преимущество в IQ где-то в 2,5 балла – иными словами, метод лишь «ограниченно полезен»¹⁷.

Последствия выбора

Возможность корректировать черты будущего ребенка одновременно восхищает и пугает, и неудивительно, что мысль о «дизайнерских детях» так будоражит общественность. Эмбриональный отбор сопряжен с глубокими этическими проблемами, исчерпывающее обсуждение которых вылилось бы в несколько книг. Моя задача состоит не в том, чтобы разобрать по косточкам всю повестку биоэтики, а в том, чтобы описать науку, которая должна обосновывать наши решения относительно уместности и способов применения тех или иных новых биотехнологий. И все же было бы большим упущением не обозначить хотя бы несколько проблемных моментов.

Идея об управлении формированием будущих людей имеет долгую и удручающую историю. Самым зловещим ее выражением стала нацистская философия геноцида, но этой идее нашлось применение и в формально свободных демократиях начала XX века. Например, в некоторых штатах США людей, признанных «слабоумными», подвергали принудительной стерилизации: в 1927 году решение Верховного суда легализовало эту процедуру на всей территории страны. К 1939 году в Штатах принудительно стерилизовали около 30 тысяч человек¹⁸. Подобные законы действовали и в нескольких других странах. Адепты евгеники были уверены, что такие действия идут на пользу обществу и способствуют благополучию человечества¹⁹. Судья Верховного суда США Оливер Уэнделл Холмс писал: «Мы видели не раз, как стремление к общественному благу требовало от лучших наших граждан жертвовать собственной жизнью. Было бы странно, если бы оно не могло требовать меньших жертв от тех, кто и так подрывает силы государства и зачастую даже не воспринимает это как жертвы. <…> Принцип, на котором зиждется обязательная вакцинация, достаточно широк, чтобы охватить и вырезание фаллопиевых труб»[60]. Какие бы аргументы ни приводили сторонники принудительной стерилизации, на практике ее обычно применяли к беднякам и людям, так или иначе не вписывавшимся в принятые общественные рамки. Ничем не подкрепленные оценки моральных или интеллектуальных качеств служили удобным основанием для ущемления прав тех, кого считали недостойными. Нацисты же довели концепцию генетической выбраковки до инфернальной крайности. Оба исторических примера необходимо постоянно держать в уме при принятии сегодняшних решений – в силу их сходств и различий друг с другом и с новыми реалиями.

Одно из ключевых отличий нашего времени в том, что инструментарием эмбрионального отбора, по крайней мере сейчас, управляют индивиды, а не государство: будущие родители сами принимают репродуктивные решения, не выходящие за рамки закона. Но здесь появляется другая проблема – проблема доступности: не будет ли технология отбора эмбрионов несоизмеримо больше служить богатым? Это опасение справедливо в отношении всех технологий здравоохранения, включая ЭКО, и развеять его можно снижением стоимости медуслуг и обеспечением широкого доступа к ним. Эмбриональный отбор пересекается и с более общими вопросами об отношениях между родителями, детьми и обществом. Так, большинство людей считает, что родители имеют право оплачивать спортивные секции, уроки музыки и занятия с репетитором для своих детей. Но нам совсем неочевидно, синонимичны ли пренатальные улучшения таким вот преимуществам, даруемым более обеспеченными родителями, или же они категорически отличаются и нам необходимо информированное обсуждение этой темы.

Даже если эмбриональный отбор практикуется на уровне индивидуальных решений, он может менять общий состав населения чисто за счет сокращения передачи генетических вариаций будущим поколениям. Разумеется, мы и так уже влияем на генофонд, выбирая себе партнеров, и генетический анализ популяций выявляет признаки «ассортативного скрещивания», то есть объединения в пары людей со сходным уровнем образования и социально-экономическим статусом²⁰. Эмбриональный отбор в каком-то смысле делает это влияние более осознанным. Если отпустить экстраполяцию на волю и представить, что однажды уже не родится ни одного ребенка с высокорисковыми в отношении рака груди мутациями генов BRCA1 и BRCA2, это будет означать изъятие соответствующих генетических вариантов из генофонда будущих поколений. Потенциальные выгоды этого очевидны, но могут быть и минусы. Не исключено, хотя и маловероятно, что эти аномальные варианты могут приносить пользу в каком-то непредвиденном контексте – например, снижать восприимчивость к инфекции, если в будущем начнется какая-то непривычная эпидемия. Но вероятнее, удручающей окажется утрата самих признаков, которые мы выбраковываем. Никто не будет возражать, если мы навсегда распрощаемся с раком молочной железы, но как насчет синдрома Дауна, который, несмотря на все налагаемые им проблемы, часто совместим с насыщенной и счастливой жизнью? Многие выдающиеся по красоте и остроумию произведения создали люди, страдающие депрессией, которая имеет отчасти наследственную природу. Избавлением от таких расстройств мы можем обеднить человечество, сократив генетическое разнообразие в угоду какой-то узкой концепции нормальности. Проблему усложняют и вопросы о том, что общество считает «нормальным» и кто это решает. С другой стороны, вряд ли кто-то будет проповедовать намеренное увеличение доли населения с синдромом Дауна или депрессией. Но тогда желательно бы обосновать, почему статус-кво оптимален. И наконец, даже если мы дружно признаём важность сохранения генетической изменчивости человека, мы все равно слышим отголоски евгенического прошлого в представлении о том, что репродуктивная автономия вторична по отношению к общему благу. Это исключительно сложные темы для размышления. Я призываю читателя не отворачиваться от них, какими бы тревожными они ни были, поскольку их и без того существенная значимость для общества будет только расти.

Индивидуалистическая природа эмбрионального отбора подчеркивает важность просвещения. Как мы увидели, концепции изменчивости, неопределенности, случайности и даже сама природа генов и генетических признаков исключительно важны для понимания того, что мы можем и чего не можем делать с помощью современных инструментов. Если что-то из этого мы трактуем неверно, у нас могут возникнуть ложные надежды и необоснованные ожидания, за которые, возможно, придется отдуваться будущим поколениям. Просвещение жизненно важно. Это, пожалуй, наименее противоречивое утверждение во всей биоэтике, но сложно сказать, как и когда это просвещение внедрять. Лично я уверен, что представления о клетках, генах, развитии и технологиях должны входить в багаж знаний любого образованного человека, а не всплывать лишь в ходе консультаций в центрах репродуктивной медицины.

Все перечисленные выше вопросы важны, интересны и неординарны. Ни один из них, однако, не связан с генной инженерией и не предполагает внесения изменений в саму ДНК. Благодаря одному только знанию о возможных и реальных физических перестройках геномов вкупе с инструментами для работы с клетками и чтения ДНК мы теперь учимся изменять живое такими способами, о которых прошлое поколение и помыслить не могло. Умение переписывать ДНК открывает нам совершенно новые возможности. О нем и поговорим в следующей главе.