В конце 2019 г., когда китайское правительство предпринимало активные попытки преуменьшить масштабы проблемы с появившимся в тот момент и чрезвычайно опасным новым коронавирусом, доктор Чжан Юнчжэнь, вирусолог Шанхайского государственного медицинского центра, испытывал в связи с этим загадочным патогенным организмом все большую озабоченность. К тому времени на счету его исследовательской группы уже было более 2000 выявленных вирусов, но особенности нового коронавируса, бушевавшего в Ухане, всего в восьми часах езды к западу от их лаборатории, вызывали тревогу. Помимо многих других причин основанием для тревоги был и тот факт, что заражение могло произойти за 10‒14 дней до проявления симптомов болезни. Чжан опасался, что в случае промедления с принятием мер со стороны правительства инфекция стремительно распространится от людей, находящихся в Ухане, – китайских граждан, иностранных рабочих и туристов – в те места, куда они поедут. Как и многие другие китайские лаборатории, которым было известно о новом возбудителе, Чжан с коллегами приступили к определению последовательности коронавируса{180}.
Благодаря обширному опыту в открытии новых вирусов и современным технологиям команда Чжана расшифровала геном всего за 40 часов{181}, {182}. Как и предполагали ученые, патоген напоминал вирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), который свирепствовал во многих странах в 2003 г. Правительство Китая тянуло с признанием опасности, а Чжан тем временем оценивал личные и политические последствия обнародования результата расшифровки в сравнении с сокращающейся возможностью остановить распространение вируса. К счастью для всего мира, долго ждать он не стал. 5 января 2020 г. Чжан опубликовал последовательность в базе данных GenBank, которая, по сути, представляет собой биологическую «Википедию»{183}, {184}. Исследователи размещают в ней установленные ими генетические последовательности и аннотации к ним. Модераторы сообщества рассматривают присланные сведения и в случае их одобрения публикуют. (Как и в случае с «Википедией», денег за такую работу по расшифровке последовательностей не получает никто, однако в выигрыше остаются все.) Но Чжана беспокоило, что даже этот процесс, на который уходит гораздо меньше времени, чем на публикацию в традиционных рецензируемых журналах, все равно окажется слишком долгим, чтобы донести информацию. Поэтому он обратился к своему другу из Австралии и попросил его опубликовать сообщение на virological.org, гораздо более свободном от администрирования дискуссионном сайте. Представьте себе Reddit, только для вирусологов. 10 января 2020 г. сообщение появилось в Сети и моментально активизировало безотлагательные меры со стороны GenBank{185}.
Несколькими днями позже в Кембридже (штат Массачусетс) предприниматель Нубар Афеян, сидя в ресторане за ужином в честь дня рождения дочери, получил эсэмэску от генерального директора его собственной фирмы Стефана Банселя. Афеян основал компанию Moderna, на тот момент еще малоизвестную, в названии которой сочетаются слова «модифицированная» и «РНК» (RNA), с тем чтобы переконструировать матричную РНК с помощью методов синтетической биологии для создания индивидуальной противоопухолевой терапии. Технология функционировала в условиях лаборатории, но не привела к появлению товарной продукции, поэтому специалисты компании переключились на моделирование мРНК для различных методов лечения: разрабатывали новые биты кода, чтобы научить клетки человека выполнять новые функции, такие как выработка антител и заживление тканей.
Афеян поспешно вышел на улицу и перезвонил Банселю. Тот был в курсе развития событий вокруг последовательности Чжана и знал, что погоня за противовирусными препаратами и вакцинами уже началась. Он попросил разрешение отвлечь средства, выделенные на 20 препаратов, находящихся у Moderna на стадии разработки, и перенаправить их на создание мРНК-вакцины против нового вируса. Опыта у компании было достаточно: Moderna в течение многих лет сотрудничала с NIH в работе по созданию прототипов вакцин на основе мРНК против коронавирусов. Однако ни одну из этих вакцин на рынок еще не вывели, а у Moderna не было лишних денег, чтобы развернуть полномасштабную программу по созданию препарата с нуля. Несмотря на риск Бансель чувствовал, что затевается что-то важное, и Афеян согласился. «Действуй», – сказал он{186}.
Работая с последовательностями, опубликованными Чжаном в GenBank, Moderna начала создавать последовательности РНК для шипикового белка коронавируса. Как известно, внешне этот вирус напоминает покрытый шипами шар. По опыту предыдущих исследований специалисты команды знали, что именно эти шипиковые белки, скорее всего, вызовут ответную реакцию: иммунная система человека, как правило, фокусируется на крупных, заметных признаках. По сути, разработанная компанией вакцина должна была действовать как биологический плакат с надписью «Разыскивается опасный преступник! Шар, покрытый шипами! При обнаружении – убить на месте!».
Moderna уже выполнила основную часть нелегкой работы, например выяснила, как направить эту мРНК во внешнюю область клеток, цитоплазму, где строятся белки. Вне клеточного ядра мРНК должна создавать временную базу, переводить собственную строку букв в белок и сразу после этого удаляться. Это подтолкнет клетки к производству безопасных компонентов коронавируса, чтобы запустить работу иммунной системы. Затем мРНК разрушается, а дальше организм борется сам, используя собственные защитные механизмы.
С помощью специально разработанных инструментов ученые искали в генетическом коде определенные особенности: включатели и выключатели, последовательности нуклеиновых кислот, помечающие конец гена во время транскрипции, и наборы инструкций, которыми определяются точки запуска и остановки для различных белков. Разница между SARS-CoV-2 и другими коронавирусами заключается всего лишь в 12 дополнительных буквах генома: CCU CGG CGG GCA. Именно эти 12 букв делают его таким вирулентным. Они обеспечивают активизацию шипикового белка и его вторжение в клетки человека. Но мРНК способна доставить в клетки набор инструкций, нацеленных на эту строку букв и останавливающих атаку вируса. На разработку этого кода ушло всего два дня{187}.
Такой подход – с использованием синтетической РНК – гораздо более эффективный и адаптируемый, нежели старые протоколы вакцин, например основанные на ослабленных вирусах или, как в случае с ежегодной вакцинацией против гриппа, требующие миллионов яиц для производства необходимого количества доз. По сути, Moderna создавала генетические инструкции, которые можно написать, как компьютерную программу, и упаковать в наноскопического размера аналоги USB-накопителей. После введения этих биологических USB-накопителей в клетки последние послушно выгружают инструкции мРНК и следуют им. К тому же такие вакцины более безопасны и их проще контролировать. В отличие от генной терапии, которая может вызвать постоянные или даже передающиеся по наследству генетические изменения, мРНК действует в наших клетках совсем недолго. Генерирующая вакцину программа работает в течение непродолжительного времени и саморазрушается.
Moderna совместно с биотехнологической компанией BioNTech наконец-то нашла реальное применение тому, что все считали труднореализуемой, фантастической технологией. Но вакцины, которые есть сегодня в нашем распоряжении, были бы невозможны без многолетних достижений в развитии техники и технологий, лежащих в основе процессов синтетической биологии. Все эти технологии, машины, вспомогательные системы и то, что они производят, составляют биоэкономику: процессы производства и потребления, связанные с синтетической биологией и вытекающие из нее, которые в совокупности удовлетворяют потребности компаний, работающих в этой сфере. Вакцины на основе мРНК против COVID-19 лишь первое из множества чудес, которые будут созданы биоэкономикой завтрашнего дня.
Последнее заявление кажется вам далеким от реальности? История показывает, что это не так.
17 мая 1877 г. Александр Грэм Белл и Томас Уотсон стояли на сцене Чикеринг-холла в Нью-Йорке, демонстрируя трем сотням собравшихся диковинную конструкцию из дерева и металла. Долгие годы изобретатели усердно пытались решить задачу, которая в те времена представлялась крайне далекой от жизни: как передать человеческий голос с помощью электрических импульсов телеграфного провода. В итоге они соорудили приемник и мембрану, которые преобразовывали речь в электрические импульсы, а затем превращали импульсы обратно в речь. В Чикеринг-холле состоялась первая наглядная презентация новой технологии. Авторы ее рассказали публике, что провод соединяет их изобретение с устройством в Нью-Брансуике (штат Нью-Джерси) и с другим устройством в Нью-Йорке, у которого человек глубоким баритоном пел известный псалом «Божьи воины, смотрите…» («Hold the Fort»){188}.
Белл рассказал об изобретении и обеспечивающих его работу нехитрых соединениях, и собравшиеся внезапно услышали невидимого певца. Некоторые зрители, убежденные, что «говорящий телефон» не более чем искусный трюк, шумно требовали обыскать помещение и найти вокалиста. Белл продолжил демонстрацию и прочитал обстоятельную лекцию с подробным объяснением электрической конструкции и теории звука. Его объяснение, а также экскурсия за кулисы в итоге убедили сомневающихся в том, что телефон настоящий{189}.
Потребовалось несколько лет, чтобы предприниматели осознали ценность этой революционной технологии, однако со временем появились десятки предприятий, изготавливающих продукцию для удовлетворения потребностей новой телефонной отрасли: системы общих батарей, металлические контуры, кабели, переключатели, переносные и настенные телефонные аппараты, проектировка сетей для телефонных станций, огромные антенны для передачи телефонных сигналов и компании по их установке, коммутаторы и операторы, инженерные сети для производства и распределения электроэнергии, даже специализированные кустарные фирмы, которые украшали яркими гирляндами и флагами первые конструкции телефонных станций – леса, соединяющие провода с заземленными столбами.
К 1918 г. в США насчитывалось десять миллионов телефонов Bell System, существовали аналогичные локальные сети, охватывающие Европу и Скандинавию. Проблема заключалась в том, что у этих сетей были географические ограничения. Чтобы обеспечить возможность телефонных звонков через океан, миру потребовались новые изобретения – электронные коммутационные системы, технология микроволновой связи и транзисторы{190}. Если операторы сетей в течение нескольких следующих десятков лет сосредоточили усилия на постепенных усовершенствованиях, то у служившего в составе британских ВВС Артура Кларка имелись гораздо более смелые идеи относительно связи. В 1945 г. он опубликовал статью с описанием способа мгновенной передачи сообщения между двумя точками на планете при помощи «внеземных ретрансляторов» и футуристических телефонных станций, не привязанных к земле и не украшенных гирляндами, а находящихся на орбите, значительно дальше горизонта{191}. Кларк, ставший впоследствии легендарным писателем-фантастом, сформировал тогда концепцию объекта, движущегося со скоростью вращения Земли на расстоянии примерно 35 785 км от ее поверхности. Чтобы обеспечить радиоохват в любой точке планеты, на него должна была быть постоянно направлена наземная антенна.
Энтузиазма по поводу столь оригинальной идеи было мало. Активизировать поддержку проекта удалось только после знаменательного мирового события – вывода Советским Союзом на орбиту куска металла размером с надувной мяч, который получил название «Спутник-1». В 1958 г. США запустили спутник SCORE (орбитальный ретранслятор спутниковой связи), который передавал единственное сообщение: голос президента Дуайта Эйзенхауэра с пожеланиями мира Земле и всем людям доброй воли{192}, {193}. В 1960-х гг. принадлежащие компании American Telephone and Telegraph (AT&T) «Лаборатории Белла» (Bell Labs) совместно с NASA усовершенствовали эту технологию, и в результате на свет появилось одно из важнейших изобретений в современной истории: обеспечивающий двустороннюю связь спутник, который мог двигаться по синхронной орбите относительно фиксированной точки на поверхности Земли. Такие спутники позволили создать эфирное телевидение, ускорили начало полетов в космос, предоставили всем нам доступ к GPS и привели к появлению мобильных телефонов, без которых мы уже не представляем свою жизнь. Изобретенный Беллом «говорящий телефон», некогда высмеиваемый как слишком диковинное для применения в повседневной жизни устройство, превратилось в голиафа индустрии связи, стоимость которого сегодня составляет 1,7 трлн долларов{194}.
Сам телефон и поддерживающие его сети, появившиеся благодаря его изобретению, сыграли определяющую роль в развитии практически всех видов бизнеса и сфер жизни общества, в том числе еще одной невероятной исследовательской работы, опубликованной в 1962 г. Сотрудник Массачусетского технологического института Дж. Ликлайдер, который также работал в Агентстве перспективных оборонных исследовательских проектов при Министерстве обороны США (ARPA), подробно изложил гипотезу настолько неправдоподобную, что первые читатели приняли ее за шутку. Возможно, дело было в названии. Ликлайдер предложил концепцию «галактической сети» компьютеров, которые могут общаться друг с другом{195}. Статья вышла в разгар холодной войны, и Ликлайдер объяснял, что его концепция сети обеспечит коммуникацию между государственными ведомствами, даже если СССР разрушит систему телефонной связи. (После запуска советского спутника возникли опасения, что технический потенциал СССР способен нанести ущерб США.) Чтобы проверить идею Ликлайдера, в 1969 г. Министерство обороны создало экспериментальную сеть ARPANET, установив связь между компьютерами Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Стэнфорде. Профессор Калифорнийского университета попытался отправить своим коллегам в Северной Калифорнии простое слово login, однако после буквы "o" система дала сбой. Таким образом, первой трансляцией через интернет стало неудавшееся, к сожалению, сообщение из двух букв – lo{196}.
Тем не менее к концу 1970-х гг. специалист в сфере компьютерных технологий Винтон Серф разработал порядок (или контрольный протокол) управления передачей данных, служащий своего рода виртуальным рукопожатием удаленных компьютеров и позволяющий передавать информацию в обе стороны{197}. Это достижение стало предпосылкой к появлению в 1991 г. инновации от Тима Бернерса-Ли, создавшего Всемирную паутину, в которой отправлять и получать информацию мог бы любой житель планеты{198}. В 1992 г. группа студентов Иллинойсского университета представила веб-браузер Mosaic – более удобный способ поиска информации в зарождающейся Сети{199}. В нем пользователи не ограничивались простым текстовым интерфейсом, навыков программирования тоже не требовалось. Перед ними были картинки и простые в использовании ссылки для перехода на другие веб-страницы. Затем появились коммерческий интернет и бесчисленные компании: веб-серверы, поставщики услуг электронной почты, новые сети, такие как Compuserve и America Online, поисковые системы и Google, электронная коммерция и Amazon. А социальные сети – излюбленное место для грубых перепалок – составляют лишь мизерный сегмент того, что существует в мировой паутине, хотя при упоминании слова «интернет» в воображении большинства людей возникают именно такие сайты. Интернет – это невидимая инфраструктура, на которой держатся практически все компоненты современной жизни: от систем начисления заработной платы до городских служб, медицинской документации, школьных тестов и цепочек поставок в продуктовые магазины.
Ряд ведущих экономистов, включая Остана Гулсби, Питера Кленоу и Эрика Бринолфссона, пытались рассчитать созданную интернетом стоимость{200}. Все они пришли к одинаковым выводам: любое исследование будет неполноценным, поскольку интернет сейчас является универсальной технологией, такой же как электричество. Если общество лишить электричества, это повлечет за собой экономические последствия в виде катастрофического снижения производительности, доходов и нашей способности создавать товары и оказывать услуги.
Синтетическая биология сейчас находится на том же этапе развития, что и «говорящий телефон» в Чикеринг-холле. Она существует. Она работает. Но обширные сети обеспечивающих поддержку ее и связанных с ней предприятий, компаний и второстепенных игроков еще только предстоит создать. Когда-нибудь мы придем к тому, что синтетическая биология будет считаться универсальной технологией. Как и в случае с телефоном и интернетом, ценность синтетической биологии для общества выйдет далеко за те рамки, которые мы сегодня можем себе представить. Но первые показатели у нас уже есть: в январе 2020 г. национальные академии наук, инженерного дела и медицины опубликовали исчерпывающее исследование, в котором доля биоэкономики в ВВП США оценивается в 5 %, что составляет более 950 млрд долларов{201}. (Это было еще до начала пандемии COVID-19 и до прогресса в области синтетической биологии, достигнутого такими компаниями, как Moderna, что в основном является закономерным следствием.) В исследовании McKinsey, проведенном в мае 2020 г., проанализировано влияние на мировую экономику 400 новаторских разработок, относящихся к синтетической биологии и находящихся на стадии подготовки, и определено, что за период с настоящего времени и до 2040 г. эти новшества могут в среднем ежегодно давать 4 трлн долларов дохода{202}. И в такой сумме не учтены все косвенные финансовые эффекты от смежных предприятий, услуг и продуктов, которые неизбежно появятся при становлении отрасли.
Развитие этих косвенных эффектов и есть то, что сегодня называют сетью создания стоимости. Концепция была выдвинута в 1997 г. профессором Гарвардского университета Клейтоном Кристенсеном в замечательной книге «Дилемма новатора» (The Innovator's Dilemma). В широком смысле сеть создания стоимости – это здоровая экосистема компаний, совместные усилия которых ведут к созданию продуктов и услуг, привлекательных для потребителей. Если взять лишь небольшой срез интернета – интернет вещей, – то сеть создания стоимости включает в себя программное обеспечение, платформы, интерфейсы, возможности подключения и взаимодействия, обеспечение безопасности, сельское хозяйство, здравоохранение, транспортные средства, цепочки поставок, робототехнику, заводскую портативную электронику и десятки подвидов бизнеса, в рамках которых существуют сотни стартапов и авторитетных компаний, работающих над оптимизацией взаимодействия сетевых устройств, чтобы сделать жизнь обычных людей проще и комфортней.
Сеть создания стоимости синтетической биологии только начинает формироваться. Несмотря на то что реакция этого сектора на COVID-19 ускорила рост, пока в каждом его сегменте всего по нескольку игроков. Но ситуация быстро меняется. В 2020 г. инвесторы вложили в стартапы синтетической биологии 8 млрд долларов{203}. Этот объем финансирования не особо впечатляет, если учесть, что оценка компании Bytedance, создателя TikTok, в начале 2021 г.{204} приближалась к цифре 400 млрд долларов, однако ежегодно, начиная с 2018 г., темпы роста инвестиций в синтетическую биологию удваивались. Сейчас существуют биржевые инвестиционные фонды (ETF), полностью состоящие из акций биотехнологических компаний. Всего несколько лет назад таких фондов не было. В октябре 2020 г. BlackRock, компания-тяжеловес в сфере управления инвестициями, инициировала ETF для синтетической биологии, последовав примеру ARK Capital Management и Franklin Templeton, чьи ETF показали лучше результаты, чем ожидалось. В 2019 г. ARK получила 44 % прибыли от инвестиций, а в 2020 г. – ошеломляющие 210 %. Медианный размер сделок при первом публичном предложении акций компаний синтетической биологии также растет: в 2020 г. в среднем первое публичное предложение оценивалось в два раза выше, чем в 2019-м{205}.
Все это обеспечивает работой существующие компании, поддерживающие инфраструктуру биоэкономики: производителей оборудования, выпускающих синтезирующие машины, роботов и сборочные устройства; продавцов ДНК, ферментов, белков и клеток. А также фирмы, разрабатывающие специализированное программное обеспечение – Photoshop, например, но для применения в сфере биологии.
Всем этим компаниям требуется быстрое подключение к интернету, автоматизация и облачная среда, не говоря уже о зашифрованных сетях, надежных сервисах и управлении базами данных. Между тем многие из старых инструментов биотехнологии просто недостаточно хороши для высокоточного технического проектирования, необходимого для современной синтетической биологии. Однако, как вы сейчас увидите, технологии и инструменты, формирующие биоэкономику, тоже стремительно развиваются.
Учитывая, насколько быстро Чжан и его команда секвенировали геном Sars-CoV-2, трудно представить, как происходило секвенирование ДНК по старой методике. До того как компьютеризованные и автоматизированные инструменты получили широкое распространение, ученым приходилось тщательно подготавливать ДНК, зачастую с использованием протоколов собственной разработки, которые создавались отдельными лабораториями. Простых в использовании наборов для очистки ДНК, которые сегодня применяют лаборатории, не существовало. Не было и секвенаторов, которые автоматизировали многие сложные лабораторные процессы. Исследователям приходилось вручную проводить реакции, изготавливать большие гелевые пластины и работать с ними, читать и вручную регистрировать данные. Утверждать что-либо относительно полученных последовательностей было практически невозможно, поскольку генетических баз данных и специализированного программного обеспечения для поиска информации, предназначенного для работы с геномом, также не существовало.
Со временем появились автоматизированные генетические анализаторы PRISM, которые выполняли самые сложные задачи для Вентера и Коллинза, когда они в 2003 г. соревновались в секвенировании генома человека. На расшифровку первого генома человека ушло 13 лет, а общая стоимость проекта «Геном человека», в которую также вошли существенные расходы, не связанные с секвенированием, составила 3,2 млрд долларов. Если бы в 2003 г. Вентер и Коллинз начали проект заново, используя все ставшие теперь доступными новые технологии, они завершили бы его менее чем за год, потратив всего 50 млн долларов. К 2007 г. один из стартапов создал еще более быструю систему, которая секвенировала ДНК Джеймса Уотсона за 1 млн долларов. Всего 10 лет спустя машины нового поколения научились считывать отдельные молекулы ДНК или РНК, что дало исследователям возможность изучать клетки по отдельности, выявляя включенные и выключенные гены. Британская компания Oxford Nanopore Technologies выпускает секвенирующую машину, равную по стоимости айфону и вдвое меньше его по размеру. Астронавт Кейт Рубинс использовала ее в 2016 г., впервые успешно секвенировав ДНК в условиях космоса. Секвенаторы становятся всё удобней – и всё способней{206}. Компания Roswell Biotechnologies, штаб-квартира которой расположена в Сан-Диего, разрабатывает технологии «молекулярно-электронного» секвенирования, посредством которых ферменты ДНК соединяются непосредственно с полупроводниковыми чипами. Такие чипы смогут регистрировать действия каждого отдельного фермента в электронном виде и таким образом эффективно следить, что с ними происходит. Есть надежда, что через пару лет портативное устройство сможет секвенировать полный геном в течение часа, при этом стоимость операции составит менее 100 долларов.
Темпы прогресса в секвенировании – от 3,2 млрд долларов и 13 лет до 100 долларов и 60 минут – не имеют аналогов в промышленности. Но речь только о чтении генома. Что касается действительно серьезных вещей, то мы в самом начале пути.
Клетки программировать сложнее, чем обычный компьютер, отчасти из-за отсутствия полного понимания клеточных процессов, а отчасти потому, что биология – это технология, основанная на воде. В этом ее отличие от технологий, основанных, например, на кремниевых чипах и электронике, где электроны летают по фиксированным траекториям, а точные высокоскоростные переключатели управляют потоком. Клетка – это кастрюля с супом из тысяч разнообразных молекул, которые постоянно взаимодействуют между собой. Все они движутся очень медленно по сравнению с шустрыми электронами. Клеточные процессы и код не абсолютно случайны, но вместе с тем и не являются линейными и логичными, поэтому предсказать поведение любой биологической системы сложно. Инструкции по эксплуатации к клеткам и их компонентам не прилагаются, технических стандартов и описаний, которые обычно помогают инженеру собрать устройство, тоже нет.
Традиционно молекулярно-биологические эксперименты проводились либо в живых организмах (in vivo), либо в пробирках (in vitro). Но поскольку в синтетической биологии применяется машинное обучение, то эксперименты можно моделировать на компьютере. Итак, добро пожаловать в эру виртуального моделирования экспериментов. Например, полипептидная цепь, содержащая более 100 аминокислот, считается белком. В этой крошечной цепочке больше возможных комбинаций, чем атомов в видимой части Вселенной. Но с помощью моделирования in silico[10] исследователи смогут проверить, как будут взаимодействовать разные генетические сочетания, научиться прогнозировать поведение клеток и проводить эксперименты, выясняя, что происходит с биологическими процессами после синтетического вмешательства.
Тем не менее проверка разработанных in silico решений такими аспектами будет ограничена. Ученым же необходимо также наблюдать за биологической активностью в реальном мире, а для этого нужно выращивать клетки и строить молекулы. Кроме того, им требуются все более быстрые способы синтеза ДНК. Как и в случае с первыми компьютерами, в роли первых синтезаторов ДНК выступали высококвалифицированные специалисты, способные выполнять сложные и повторяющиеся операции. Но ядовитые испарения в лабораториях и монотонность задач вызывали у химиков горячее желание автоматизировать эту часть работы.
Первый синтезатор ДНК появился в 1980 г., когда компания Vega Biotechnologies выпустила на рынок аппарат размером с микроволновку, который мог автоматизировать производство ДНК{207}. Стоил он 50 000 долларов (на момент написания нашей книги это около 160 000 долларов) и в день производил один фрагмент (олигонуклеотид), при условии что длина этого фрагмента составляла не более 15 оснований. С тех пор стоимость создания олигонуклеотидов значительно снизилась, и за один раз можно синтезировать миллионы фрагментов.
Современные прецизионные синтезаторы добавляют нужное основание ДНК в цепочку с точностью 99,5 %. Однако с увеличением количества циклов добавления повышается вероятность ошибок, что естественно, если учесть огромную массу задействованных оснований. Поэтому длина олигонулеотидов, которые могут быть получены путем химического синтеза, ограничивается несколькими сотнями оснований, при этом длина большинства составляет около 60 оснований. Для многих задач, например для исследования ПЦР (полимеразной цепной реакции), ставшего золотым стандартом диагностики COVID, с помощью которого выявляется специфичная для вируса РНК, этого размера достаточно. Но для того, чтобы записать фрагмент размером с ген или больше, необходимо собрать олигонуклеотиды в более протяженную цепочку. В природе синтез и сборка ДНК взаимосвязаны. В лабораторных условиях это пока отдельные процессы. А единственная ошибка в генетическом коде нарушит все, что происходит дальше по цепочке.
В сфере биоэкономики есть специальные фирмы, занимающиеся снижением этой неопределенности. К примеру, компания Twist Bioscience спроектировала систему, способную производить большие объемы последовательностей ДНК при низком уровне ошибок и чрезвычайно малых затратах. Технология основана на кремниевом чипе с крошечными вытравленными лунками. Лунки заполняются генетическим материалом, а затем ДНК собирается в точные последовательности. Если сравнивать с традиционными методами, используемыми в биологических лабораториях, то данная разработка в миллион раз сокращает потребность в дорогостоящих реагентах и при этом в 9 600 раз увеличивает количество синтезируемых генов{208}. Ученые могут отправить в Twist ДНК-проект и через несколько дней получить молекулы ДНК. Но не спешите радоваться: компания оказывает услуги не всем, а только проверенным авторизованным пользователям, то есть сотрудникам зарегистрированных научных лабораторий или сертифицированных компаний. И синтезировать что попало они тоже не будут. Каждую последовательность ДНК проверяют по базе данных потенциально опасных вариантов, например молекул вирусов или токсинов. Увы, не все компании, занимающиеся синтезом ДНК, выполняют такое тестирование – абсурд, однако по закону подобная проверка не является обязательным требованием. Подробнее об этом пойдет речь в следующей главе.
Обстановка, в которой происходит синтез ДНК, напоминает декорации к научно-фантастическим фильмам о далеком будущем: по полу в стерильных, ярко освещенных залах следуют по заданным траекториям огромные белые роботы-манипуляторы. Они пересекают помещение, подхватывая пластинки и чипы, усеянные крошечными лунками, в которые вводятся различные генетические материалы. Эти роботы дружно всасывают и дозируют жидкости, пока идет синтез и сборка молекул ДНК из байтов компьютерного кода и подготовка готовой продукции к отправке.
Строительство и оснащение современной биолаборатории – такой, как у Twist Bioscience, – стоит десятки миллионов долларов. Впрочем, у небольших компаний есть и другие варианты. Биологические фабрики – это объекты, на которых высокотехнологичные, производящие манипуляции с жидкостями роботы и вычислительные системы занимаются в стерильной среде генетическим проектированием живых организмов, притом что все действия и данные регистрируются компьютерами. Их создание и обслуживание обходится не дешевле, но они работают, так сказать, по найму. Это версия предприятия синтетической биологии, аналогичная кухням-призракам – тем, которые используют рестораны, работающие исключительно на доставку в больших городах. Поскольку ресурсы используются совместно, биологические фабрики могут проводить множество экспериментов в широких масштабах. Некоторые фабрики, такие как Emerald Cloud Labs в Южном Сан-Франциско и Strateos в Менло-Парке, полностью перевели лаборатории в виртуальный формат, обеспечив ученым возможность заниматься программированием и работать в них практически из любого места.
Среди тех, кто поддерживает биофабрики, есть одно неожиданное, но узнаваемое наименование: Microsoft. Одно из исследовательских подразделений этой компании действует в английском Кембридже; подразделение было основано в 1997 г. и располагает собственной лабораторией молекулярной биологии. Место вполне подходящее: именно в Кембридже Уотсон и Крик открыли структуру ДНК. В 2019 г. Microsoft запустила платформу под названием Station B, рассчитанную на создание комплексных взаимосвязанных приложений и сервисов для синтетической биологии{209}. Компания наладила партнерские связи со стартапами для разработки языка программирования с открытым исходным кодом для биологических экспериментов, а также со стартапами, занимающимися автоматизацией лабораторных аппаратов разных производителей. В частности, платформа используется для замены применявшихся в синтетической биологии инструкций первого поколения, вроде «энергично встряхнуть пробирку», точными цифровыми командами для лабораторных роботов.
Так же как исследователи из Вашингтонского университета и Twist Biosciences, компания Microsoft изучает новое и необычное применение ДНК, связанное с хранением информации. По сути, ДНК – это созданный природой жесткий диск. А что, если она способна хранить и другие виды информации? Сегодня вы можете найти и сохранить на своем компьютере изображение, к примеру, Дуэйна Джонсона, записав в память полный файл. В будущем то же изображение можно будет разбить на тысячи крошечных фрагментов и записать в тысячи отдельных нитей ДНК. После секвенирования хранящуюся в ДНК информацию можно будет собрать при помощи компьютера в исходный файл{210}. В 2019 г. исследователи создали прототип первой полностью автоматизированной системы хранения на основе ДНК для записи и последующего считывания слова Hello всего в 5 байтах данных{211}. В чем его недостаток? В том, что затраты времени составили 21 час, а не миллисекунды, которые потребуются обычному компьютеру на извлечение файла. Это был ранний пример компьютерной памяти нового типа, где молекулы использовались для хранения данных, а электроника – для управления и обработки. С этим рабочим образцом на руках Microsoft, Twist, Вашингтонский университет, компании Illumina, занимающаяся секвенированием, и Western Digital, занимающаяся цифровым хранением данных, основали организацию под названием DNA Data Storage Alliance с целью создания стандартов, опираясь на которые можно было бы выстроить экосистему хранения данных в ДНК. В скором времени в альянс вошло еще множество структур.
Интерес к хранению данных в ДНК вполне объясним: мир ежегодно генерирует колоссальный объем информации. Используемые сегодня оптические, магнитные и твердотельные накопители уже не могут идти в ногу со временем. Мизерный объем ДНК способен хранить гигантские массивы сведений: всего в одном грамме можно уместить информацию, содержащуюся более чем на 200 млн DVD-дисков{212}. При такой плотности всю цифровую информацию в мире можно поместить в молекулы ДНК, пребывающие во взвешенном состоянии в 9 литрах раствора (представьте три трехлитровые банки молока), и когда-нибудь в далеком будущем по необходимости извлекать оттуда особые цифровые файлы.
Достижения в области синтеза ДНК позволили устранить одно из самых значимых некогда препятствий в генной инженерии – перевод цифрового кода ДНК в код, с которым может работать клетка. Но длина большинства синтезированных ДНК на сегодня составляет всего несколько тысяч оснований, а этого достаточно лишь для одного белка. Чтобы создать что-то более сложное, например написать полный геном микроорганизма, требуется кропотливая сборка фрагментов и точное секвенирование, и лишь после этого можно будет приступить к загрузке, тестированию и отладке биологической конструкции. Биофабрики упрощают или автоматизируют эту тяжкую работу, но, как и первые универсальные ЭВМ, они требуют огромных расходов при создании и эксплуатации и имеют ограниченный потенциал. Это не проблема для Moderna и других компаний, поддерживаемых венчурным капиталом и имеющих выход на многомиллиардные рынки, однако для большинства ученых такие факторы затрудняют участие. Вот почему несколько исследовательских институтов по всему миру построили собственные некоммерческие фабрики. В 2019 г. 16 организаций объединились в Глобальный альянс биофабрик (Global Biofoundry Alliance) с целью более эффективного сотрудничества и решения общих проблем, среди которых – выявление лучших цен на синтез ДНК, привлечение специалистов и поиск устойчивых моделей предпринимательской деятельности{213}.
Важнейшие проблемы еще предстоит решать. Например, сложной задачей остаются манипуляции с ДНК в процессе сборки, поскольку существует масса потенциальных причин для того, чтобы что-то пошло не по плану: хрупкие фрагменты ДНК могут разрушиться, а в лаборатории могут присутствовать невидимые загрязнители. Хотя первые стандарты уже существуют, между лабораториями (а иногда и внутри одной лаборатории) еще не выработаны унифицированные методы калибровки оборудования, контроля процессов и применения метаданных.
Биотехнология – одна из самых сложных отраслей в мире. И не только потому, что клеточные процессы плохо поддаются стандартизации, а работа в лаборатории требует больших затрат и высокой точности. Любые эксперименты, проводимые над такими организмами, которые могут быть употреблены в пищу, введены человеку или выпущены в природу, регламентируются обширной нормативной базой, требующей всесторонних испытаний. Надзорные органы следят за тем, чтобы конечный продукт соответствовал изначальному замыслу исследователей и при этом был безопасен. В этом процессе участвует такое количество организаций, что их перечисление заняло бы десяток страниц, при этом ни у одной из них нет единого набора стандартов или согласованных правил. Такой регулятивный надзор направлен на обеспечение того, чтобы созданные исследователями объекты делали то, для чего они предназначены, и делали это безопасно.
Компании Moderna до начала широкого применения своей вакцины предстояло, как и всем фармацевтическим фирмам, провести ряд испытаний, в первую очередь – доклинические исследования. Первоначально они проводятся в лаборатории на клеточных линиях, представляющих собой одобренные регулятором и выращиваемые для экспериментов клетки. Исследователям надо было убедиться, что их мРНК-вакцина успешно производит правильные, неопасные элементы вируса в нужных местах, стимулируя организм инициировать иммунный ответ.
Moderna, напомним, завершила работу над экспериментальной вакциной (мРНК-1273) всего через два дня после того, как доктор Чжан Юнчжэнь со своей группой опубликовал последовательности вируса, и затем приняла дерзкое решение перейти непосредственно к производству препарата для клинического применения, не дожидаясь получения разрешений от регулирующих органов. В планы компании не входили действия в обход регуляторов, однако она стремилась, учитывая скорость распространения инфекции и потенциальную способность вируса вызвать пандемию, как можно раньше приступить к клиническим исследованиям{214}.
Тогда еще было неизвестно, что небольшая германская биотехнологическая компания BioNTech, имевшая аналогичный опыт работы с мРНК, также искала варианты вакцины и налаживала партнерские связи с Pfizer и китайской фармацевтической фирмой Fosun. К началу февраля 2020 г. и у Moderna, и у BioNTech были в наличии партии, готовые к прохождению стандартных фаз процесса клинических исследований.
27 марта 2020 г. началось исследование фазы 1 вакцины-кандидата от Moderna, в ходе которого на небольшой группе добровольцев проверяется дозировка и безопасность препарата. На тот момент Всемирная организация здравоохранения составила список, куда вошли еще 52 экспериментальные вакцины, в большинстве из которых использовались инактивированные или ослабленные целые вирусы. Всего месяц спустя начались исследования фазы 2 – проверка эффективности вакцины и побочного действия. Целью проведенных Moderna исследований фазы 3, в которых участвовали 30 000 человек, была оценка общей эффективности и дополнительная проверка на безопасность. На момент написания этой книги эффективность мРНК-вакцины в предотвращении симптомов Covid составляла 94 %. (Фаза 4 предполагала мониторинг безопасности и эффективности лекарства сразу после его появления в продаже, фиксирование его редких или долгосрочных побочных действий, которые не могут быть выявлены на ранней стадии{215}.)
При апробировании в реальных условиях препараты иногда не работают. Всегда существует вероятность, что потребуются дополнительные доработки или что новинка окажется полностью негодной. Но в случае с мРНК-1273 все было иначе. В интервью, которое Бансель дал в декабре 2020 г., за несколько часов до того, как FDA одобрило вакцину его компании, он сказал, что вакцина – и этим он больше всего гордится – «на 100 %, атом за атомом» идентична той, которую они создали на компьютере еще в январе{216}. Она идеально сработала с первого раза, а это верная победа синтетической биологии. Несмотря на успех Moderna в защите от конкретного коронавируса, есть еще внешние факторы, такие как производственный контроль, обеспечивающий, чтобы состав препарата в каждой партии точно соответствовал рецептуре. На одном из предприятий в Балтиморе возникли трудности при смешивании ингредиентов для вакцины компании Johnson & Johnson, и в результате было испорчено 15 млн доз{217}. А дефект упаковки в партии вакцин BioNTech, поступившей в Гонконг и Макао в марте 2021 г., привел к приостановке доставки средства на места{218}.
Moderna и BioNTech испытывают все большую уверенность в том, что, если возникнет такая потребность, на доработку вакцины для борьбы с новыми штаммами уйдет гораздо меньше времени, чем на ее создание в 2020 г. Важно и то, что у регулирующих органов теперь есть реальный опыт работы с синтетической биологией, а это открывает новый путь для других сценариев использования и клинических испытаний. В разработке у компании Moderna 9 мРНК-вакцин, в отношении некоторых из них уже начались исследования фазы 1. Между тем ученые из Йельского университета в партнерстве с компанией Novartis готовятся к испытаниям основательно модернизированной мРНК-вакцины против малярии: эта РНК способна самореплицироваться в организме, что существенно уменьшает объем требуемой дозы, а следовательно, и упрощает для компании производство миллионов доз{219}. К тому же для нее не нужны обеспечивающие сверхнизкую температуру морозильные камеры, в которых хранят мРНК-вакцины против Covid.
В 1965 г. статья с простым обещанием в заголовке – «Увеличиваем число компонентов на интегральной схеме» – изменила ход развития современной вычислительной техники{220}. Автор этой статьи, соучредитель компании Intel Гордон Мур, предположил, что количество транзисторов, размещаемых на плате интегральной схемы без увеличения цены, каждые 18‒24 месяца будет удваиваться. Эта новая идея получила, как уже говорилось, название «закон Мура» и очень быстро активизировала рост зарождающейся, но перспективной компьютерной отрасли, поскольку подтверждала верность постановки амбициозных целей. Благодаря основанным на законе Мура прогнозам по мере развития сети по созданию ценности в компьютерной промышленности инвесторы стали смелее перенаправлять в нее ресурсы, а руководители предприятий – планировать новые многообещающие продукты и услуги. Хотя предсказать дату прорывных открытий не удавалось никому и никогда, теперь в распоряжении у компаний был показатель, по которому определялись наилучшее время и условия для существенных усовершенствований и смелых начинаний. В сфере информационных технологий закон Мура стал обыденностью, однако на момент выхода его статьи мало кто за пределами Кремниевой долины слышал о нем или о компании, которую он основал. То были совсем другие времена, даже понятия «Кремниевая долина» не существовало.
Сегодня аналог закона Мура есть в синтетической биологии, и назван он в честь физика из Вашингтонского университета Роба Карлсона. В начале 2000-х гг. Карлсон изучал темпы совершенствования различных биотехнологий. Вдохновившись работой Мура, в 2010 г. он написал книгу «Биология – это технология» (Biology is Technology), в которой доказывал, что по мере совершенствования технологий стоимость секвенирования будет резко снижаться. До сих пор его расчеты, известные как «кривые Карлсона», подтверждаются. По данным Национального института генома человека, в 2006 г. стоимость высококачественного «черновика» генома человека составляла 14 млн долларов, а готовой последовательности – от 20 до 25 млн долларов. К середине 2015 г. стоимость готовой последовательности снизилась до 4000 долларов{221}. Сегодня китайская компания BGI секвенирует геном за 100 долларов. Это меньше, чем цена пары кроссовок Air Jordans, и именно поэтому ежегодно выполняется секвенирование геномов сотен тысяч людей{222}.
Удешевление секвенирования обещает активизировать появление множества новых, недорогих диагностических тестов, таких как скрининговые исследования для раннего выявления рака. Кроме того, возможно, станет осуществимым секвенирование генома каждого младенца прямо в палате роддома и даже внутриутробно или в момент зачатия, и откроется новый мир дородовых персонализированных обследований, например с целью выявления будущего умственного потенциала ребенка. Всего через несколько десятилетий можно будет расшифровать код каждого растения, животного, микроба и вируса, с которыми мы живем в одном мире. Все эти данные – исходный материал для нового поколения генных инженеров. Чтобы реализовать свои изобретения, им, вооруженным современными программными инструментами, дешевеющими и все более мощными технологиями синтеза и облачными лабораториями, потребуются только ноутбуки и финансирование. Если обследования не будут справедливыми, со временем это неминуемо приведет к генетическому разделению, к появлению возможности генетического усовершенствования для тех, кто может позволить себе самые передовые биотехнологии.
Что принесет биоэкономика? Тут, как и в случае с синтетической биологией, раньше других заглянуть в будущее удалось Крейгу Вентеру. После завершения проекта «Геном человека» и ухода из компании Celera он переключился на создание геномов, основав в Ла-Хойе (Калифорния) вблизи пляжей, где наслаждается сёрфингом, компанию Synthetic Genomics Inc.
В 2017 г. Synthetic Genomics продемонстрировала своего рода биологический принтер, получивший название «цифробиологический преобразователь» (ЦБП) и состоящий из роботизированного синтезатора-сборщика ДНК/РНК размером с диван. Загрузив в ЦБП разные генетические программы, исследователи распечатали ДНК для белка, РНК-вакцины и бактериофага – вируса, заражающего бактериальные клетки, – а затем каждый продукт был произведен в лаборатории. Иными словами, ЦБП, по сути, позволил им уменьшить компанию – абсолютно все этапы разработки и производства, используемые в синтетической биологии, – до размеров контейнера, который при других условиях прекрасно поместился бы в обычной гостиной{223}.
Ныне эта компания, которая теперь именуется Codex DNA, работает над созданием мощного производства размером еще меньше первоначального – с сумку-холодильник, которую вы берете с собой на пляж. Вместо синтезатора в новой машине используются специальные картриджи, подобные тем, с которыми функционируют струйные принтеры. Чтобы создать последовательность, ученые будут загружать свои условия синтеза и заказывать картриджи, предварительно заряженные фрагментами нужного генетического кода. На доставку картриджей, скорее всего, будет уходить больше времени, чем на их производство. Через несколько дней их загрузят в машину и нажмут несколько кнопок, чтобы начать эксперимент. При наличии генератора и спутникового интернета ученые теоретически могут создавать ДНК посреди бразильского тропического леса. Или на поле боя. DARPA поддерживает разработку еще более компактных устройств, способных производить лекарства и препараты в полевых условиях для защиты войск от новых биологических угроз. Представьте ситуацию, когда солдаты подвергаются воздействию созданного человеком патогенного микроорганизма или нового опасного вируса естественного происхождения. Теперь с помощью генетического секвенирования есть возможность быстро определить геном патогена. Реально в спешном порядке разработать новую вакцину или лекарство, а затем загрузить разработку в машину, распечатать и лечить раненых или больных солдат. Эта же машина или другая, подключенная к ней, будет затем производить дозы, необходимые для обеспечения боеготовности войск и поддержания здоровья военнослужащих.
Если в будущем организмы и лекарства можно будет передавать по факсу в масштабах всей планеты, то почему бы не отправить их на другие планеты? Работая с NASA, Вентер доказал, что, если в марсианской почве будут обнаружены бактериальные клетки на основе ДНК, их можно будет секвенировать на месте и телепортировать в лаборатории на Земле для воссоздания и изучения. Система может работать и в обратную сторону. При наличии биофабрики на Марсе или на Луне доставлять жизненно важные материалы, растения и животных станет не сложнее, чем отправлять сообщение по электронной почте. Другими словами, можно представить кардинально усовершенствованный «говорящий телефон» с «внеземными ретрансляторами» в составе «галактической сети» для биологической телепортации.
Пока же сеть создания ценности для будущего синтетической биологии продолжает развиваться. И уже сейчас производится огромное количество материалов, фармацевтических препаратов, текстиля, растений и животных для нашей планеты и для других, освоить которые у нас когда-нибудь появится шанс.