Клетки – это совершенные универсальные машины, которые передают информацию. Хотя клетки работают как компьютеры – хранят, извлекают и обрабатывают данные, внешне они ничем компьютеры не напоминают. Их действие также сходно с работой высокотехнологичных, полностью автоматизированных фабрик, цеха которых выполняют конкретные задачи по производству нужных продуктов. Эти аналогии бросают вызов нашей модели мышления, согласно которой мы представляем жизнь в виде «черного ящика»: мы знаем (и, возможно, даже контролируем) данные на входе и можем видеть данные на выходе. Однако внутреннее устройство «ящика», позволяющее создавать жизнь и управлять ее системами, не ясно. Имей мы возможность манипулировать клетками – главными кирпичиками, из которых строится жизнь, – мы могли бы заставить эти машины выполнять наши приказания.
Если мы согласны, что клетки подобны влажным биологическим компьютерам, исполняющим команды производить продукты и предоставлять услуги, то может оказаться полезным представить ДНК как язык программирования – цифровой, но не двоичный. Компьютеры на ваших столах и в смартфонах понимают цифры 1 и 0 – это двухсимвольный (двоичный) язык, обозначающий истину (1) или ложь (0). Единицы и нули обычно связываются в наборы по восемь цифр – в байт, стандартную единицу цифровой информации. Двоичный код буквы A – 01000001. Чтобы написать A-M-Y, потребуется три байта, в которых 1 и 0 расставлены в правильном порядке.
В языке ДНК используются буквы A-C-T-G, а версия байта в ДНК – это кодон, в котором три, а не восемь позиций. Например, кодон ATG кодирует аминокислоту метионин. Как только клетка видит этот самый первый кодон ATG, она понимает, что нужно начать производство белка. ATG – это "hello world"[4] в биологии.
Когда консорциум, реализующий проект «Геном человека», и команда Крейга Вентера секвенировали геном человека, они идентифицировали примерно 20 000 генов. Такой результат позволил лучше понять наш исходный код: набор инструкций, подробно описывающих структуру, организацию и направление нашего развития и эволюции. Это был детальный анализ клеток человека, дающий возможность выявлять, лечить и предотвращать заболевания. И мыслить гораздо шире.
Клетки содержат полные копии генома, и каждая клетка наделена способностью принимать решения о своем будущем. Клетка не может одновременно быть мышечной клеткой и клеткой кожи – здесь необходим выбор. В течение жизни клетки делятся и разветвляются, при этом с каждым новым поколением степень их специализации повышается. Но существуют клетки другого типа – стволовые, не специализированные, а универсальные, способные делиться и воспроизводиться вновь и вновь, что делает их бесценным возобновляемым ресурсом. Стволовые клетки производят клетки, замещающие те, что разрушены химиотерапией, помогают иммунной системе бороться с болезнями крови и способствуют регенерации поврежденных тканей.
В самом начале XXI столетия у нас была карта генома – базовое понимание того, как располагаются гены на хромосомах и каково расстояние между ними, – и были дерзкие гипотезы относительно того, как можно усовершенствовать жизнь. Не хватало лишь инструментов и стандартизированного языка, необходимых для программирования клеток. На дальних рубежах этого смелого нового пересечения биологии и технологии ученые задавались вопросом: может быть, жизнь вовсе не так уж загадочна и представляет собой лишь вопрос механики – то есть она сложный инженерный проект в ожидании своего научного исследования? Однако в отсутствие стандартизации, общего, совместно используемого лексикона и иерархических систем (комплектующих, устройств и методов) исследователи не могли делиться открытиями, раскрывать патенты на вновь выявленные биологические конфигурации и пользоваться публикациями коллег. В других материальных сферах основные конструктивные элементы давно стандартизированы: в хозяйственном магазине можно купить горсть болтов, не спрашивая, подойдет ли резьба по размеру. Болты, винты, гвозди – все это изготовлено по определенным стандартам. Металлы, полимеры и другие материалы, использующиеся в машиностроении, изготавливаются по аналогичным технологиям. Это верно и в отношении компьютерного оборудования: жесткие диски и память выполнены в соответствии с одним и тем же базовым форм-фактором, так что, если диск вышел из строя, его можно заказать через интернет и заменить. Почему так не получится в случае с комплектующими из сферы биологии?
Задумайтесь на мгновение, какое чудо сотворил бы в итоге такой подход. Со временем мы получили бы блестящие результаты: магазин стандартных биологических комплектующих и специальных принтеров для синтеза молекул. ДНК можно было бы представить как хранилище данных с возможностью перезаписи, а клетки – как микроскопические производственные предприятия. Но прежде возникла бы потребность в специалистах по биотехнологии, которые должны были бы создать единый биологический интерфейс. Для того чтобы мы могли написать новый код для управления природой – а возможно, и программы, способные задать вектор будущего развития человечества, – кто-то должен был бы построить «хозяйственный магазин».
Во время учебы в школе Марвин Мински предавался масштабным мечтам: размышлял о мышлении. Он отличался приветливым нравом и общительностью. У него были круглые очки и копна каштановых волос, в которую он запускал пятерню, сидя за книгами в отцовской библиотеке. Пока другие дети в Бронксе, одном из районов Нью-Йорка, гоняли в стикбол, Мински взахлеб читал сочинения Фрейда. Он представлял себе создание точной копии человеческого мозга – не автоматизированной, а настоящей когнитивной машины. Такой, которая соответствовала бы нашим реальным вычислительным ресурсам, а также обладала бы нашими способностями к творчеству, фантазированию и восприятию. Развивать эту идею он начал, еще будучи учеником престижной школы с углубленным изучением наук в Бронксе, среди выпускников которой было несколько лауреатов Нобелевской премии, а затем и студентом Академии Филлипса, где впоследствии учился известный генетик Джордж Чёрч. В 1946 г. Мински поступил в Гарвард с намерением изучать математику, однако вскоре стало неясно, какую образовательную траекторию он на самом деле избрал. Он изучал математику и физику, а также психологию и язык, даже учился музыкальной композиции у Ирвинга Файна, среди учеников которого были Аарон Коупленд и Леонард Бернстайн. Будучи студентом, Мински также руководил и собственными лабораториями. Для студента это было редкое достижение, особенно учитывая, что лаборатории работали на пересечении разных дисциплин. Одна специализировалась на биологии, другая на психологии. При этом большую часть своего рабочего времени он посвящал попыткам разобраться в человеческом разуме: почему он работает, как возникают мысли, как наш ум управляет другими функциями организма, как мозг взаимодействует с органами и клетками и действительно ли у нас есть свобода воли. Все чаще его неутолимое любопытство концентрировалось на трех самых интересных, по его мнению, проблемах в мире: генетике, физике и интеллекте человека{102}, {103}, {104}.
К середине 1950-х гг. Мински получил ученую степень в области математики, но так и не избавился от навязчивой идеи выяснить – на элементарном уровне, – как работает мозг. В 1956 г. он и несколько его друзей: Джон Маккарти (математик), Клод Шеннон (математик и криптограф из корпорации Bell Labs) и Натаниэль Рочестер (специалист по информатике из IBM) – организовали двухмесячный семинар, целью которого было изучить человеческий разум и установить, смогут ли когда-нибудь машины мыслить так же, как люди. Вместе с группой независимых исследователей различного профиля из многих областей – информатики, психологии, математики, нейробиологии, физики – они провели два летних месяца в Дартмутском колледже, изучая связь между разумом и машиной. В итоге была предложена новая область исследований, которую назвали искусственным интеллектом – речь о том самом ИИ, который мы знаем сегодня{105}.
Ни Мински, ни его коллеги, вместе с которыми он тем летом вел исследования, не были пионерами в изучении человеческого мышления и причин автономного, казалось бы, функционирования наших клеток. Платон и Сократ размышляли над тем, что значит «познать самого себя», пытаясь подвергнуть инженерному анализу мыслительную деятельность и самовосприятие. Аристотель построил логическую теорию силлогизмов и первую формальную систему дедуктивного мышления, используя которую Евклид создал первый математический алгоритм для нахождения наибольшего общего делителя двух чисел. Хотя эта работа представляется не имеющей отношения к клеткам и геному человека, она заложила основу для важнейших идей синтетической биологии, заключающихся в том, что определенные физические системы могут функционировать как набор логических правил и что само человеческое мышление может быть системой символов, набором кодов и правил.
В результате на протяжении сотен лет ученые пытались выяснить, как наш разум связан с телом – резервуаром, содержащим миллионы клеток, каждая из которых работает отдельно и в виде комплексной системы, принимающей решения и поддерживая в нас жизнь. Почему наша биология устроена как дедушкины часы филигранной работы, с которыми ее часто сравнивают? Французский математик и философ Рене Декарт задался вопросом о сознании и о том, каким образом мы вообще можем проверить, что наши мысли реально существуют. В книге «Размышления о первой философии» он предложил мысленный эксперимент, попросив читателей представить себе, как демон создает иллюзию окружающего их мира. Если физический, сенсорный опыт читателя от плавания в озере был всего лишь конструктом демона, то этот человек не мог знать о том, что плавал. Но, с точки зрения Декарта, если читатель осознает собственное существование, значит, он отвечает критериям истинного знания. «Я есть, я существую, когда бы это ни было произнесено мною или осмыслено разумом, обязательно истинно», – писал он. Иными словами, факт нашего существования не подлежит сомнению, даже если среди нас есть вводящий в заблуждение демон. Или: «Я мыслю, следовательно, я существую». Позже в своем «Трактате о человеке» Декарт настаивал на том, что люди могли бы создать автомат (в данном случае – небольшое животное), который будет неотличим от настоящего. Но даже если мы однажды создали бы механизированного человека, ему никогда не сойти за настоящего, утверждал Декарт, потому что он был бы лишен разума, а следовательно, и души. В отличие от человека, машина никогда не будет отвечать критериям знания: у нее никогда не будет самосознания, как у нас. По мнению Декарта, сознание совершается внутри человека. Душа же – это дух в машинах наших тел.
В 1836 г. Чарльз Дарвин вернулся из совершённого на корабле «Бигль» кругосветного путешествия, во время которого он нашел массивные кости черепа, останки вымерших гигантских ленивцев и другие окаменелости доисторических животных, а на Галапагосских островах наблюдал за разнообразными видами вьюрков и гигантских черепах, удивляясь небольшим различиям этих существ от острова к острову. После своего возвращения Дарвин с головой ушел в размышления о цикле жизни – происхождении и вымирании, задаваясь вопросами об иерархии и наследственности, и разработал теорию, согласно которой за выживанием видов стоит процесс естественного отбора. Живые существа, сумевшие успешно адаптироваться к окружающей среде и эволюционировать, обретя способность отвечать на ее вызовы, продолжали благополучно плодиться и размножаться; а те виды, которым не удалось приспособиться и эволюционировать, в итоге вымирали. Это касалось птиц и черепах, животных, чьи окаменевшие останки Дарвин обнаружил, папоротников и деревьев, а также и людей. Он утверждал, что все живое произошло от общих предков и эволюционировало в течение очень долгого времени. Не было никакого вмешательства свыше; не было дня, в который Бог создал женщину и мужчину, а затем и всех населяющих землю животных, как считали викторианцы. Бог был не Творцом, а сильной, впитавшейся в кровь и плоть стратегией выживания племени, выработанной у нас в процессе естественного отбора{106}.
Если Дарвин занимался поисками общего биологического языка, объединяющего все живое, то английский математик Ада Лавлейс и ученый Чарльз Бэббидж пытались сымитировать часть нашей биологии, а именно когнитивные функции, путем технических разработок. В 1820-х гг. они изобрели механический аппарат под названием «разностная машина», сводивший числа в таблицы, а затем предложили более совершенную «аналитическую машину», которая решала математические задачи посредством серии заранее определенных шагов. В примечаниях к научной статье, представленной в 1842 г., Лавлейс предложила еще более сложную систему, способную действовать по инструкциям и создавать музыку и картины, то есть, по сути, написала первую, пусть и концептуальную, компьютерную программу. Скачок от воображаемых мыслящих машин к компьютерам, которые начали действительно имитировать человеческое мышление, произошел в 1930-х гг., когда были опубликованы две исторические работы: «О вычислимых числах применительно к проблеме разрешимости» математика Алана Тьюринга и «Символьный анализ реле и коммутаторов» Клода Шеннона. (Впоследствии Шеннон вместе с Мински тем волшебным летом в Дартмуте расширил границы математики, инженерии и человеческого мышления{107}.)
Вся эта предыстория важна, ведь она показывает, как долго мы размышляем над тем, что есть жизнь – от наших биологических процессов до разума и их взаимодействия.
К середине 1960-х гг. Мински опубликовал фундаментальные работы по ИИ, в которых рассматривались серьезные будущие проблемы разумных машин. В Массачусетском технологическом институте (MIT) он основал лабораторию ИИ и приступил к исследованию всевозможных задач человеко-машинного взаимодействия, таких как обучение компьютеров воспроизведению и пониманию языка. Один из самых перспективных его учеников, Том Найт, официально был еще не студентом, а школьником из Уэйкфилда, тихого старинного городка, окруженного обширными лесами и озерами, в 20 минутах езды на север от кампуса MIT. На летних каникулах в младших и старших классах Найт работал на Мински и одновременно учился в MIT на курсах по компьютерному программированию и органической химии, а окончив школу, поступил в этот вуз, но, как и Мински, испытывал трудности с выбором подходящей специальности. Факультета информатики не было, поскольку в то время эта область науки еще только формировалась, а смешанное обучение профессура не одобряла{108}.
Поэтому Найт, как и Мински, направил свою энергию на то, чтобы дать машинам возможность мыслить. Темноволосый, с густой шевелюрой, в очках и с бородой при чисто выбритой верхней губе, Найт внешне напоминал ботаника-меннонита и быстро стал в кампусе культовой фигурой. В 1967 г. он создал оригинальное ядро для операционной системы, которое отслеживало время, проведенное пользователями за компьютерами, что было крайне важно, поскольку в то время компьютеры были только в университетах и правительственных лабораториях и пользоваться ими мог лишь один человек в каждый отдельный момент времени. Найт был в числе тех, кто помогал создавать сеть ARPANET, позже ставшую NSFNet, а затем и интернетом, которым мы пользуемся сегодня. В 1970-х гг. он разработал один из первых полупроводниковых растровых дисплеев на основе памяти и растровый принтер, а в 1978 г. с коллегой из Массачусетского технологического института Ричардом Гринблаттом попытался сконструировать упрощенный компьютер, которым в итоге мог бы пользоваться любой человек, а не только профессиональный программист. Создать такую машину им удалось, однако выстроить под нее бизнес не получилось. Тем не менее оба основали другие компании по производству компьютеров: Гринблатт учредил Lisp Machines, а Найт – Symbolics, которая в 1985 г. стала первой компанией, зарегистрировавшей доменное имя в зоне.com{109}.
Попутно Найт продолжал получать десятки патентов за вклад в информатику и электротехнику, а в процессе написания диссертации, которую защитил в 1983 г., научился разрабатывать интегральные микросхемы. Закон Мура, предсказавшего, что количество транзисторов, которые можно разместить на плате интегральной микросхемы за одну и ту же цену, удваивается каждые 18‒24 месяца, все еще действовал, и Найт предрек, что в ближайшем будущем размещение большего количества транзисторов на интегральной микросхеме станет – при использовании традиционных инженерных методов – физически невозможным. Он полагал, что наступит момент, когда удвоение приведет к появлению нанометров. 10 нанометров равны сумме диаметров всего 60 атомов. Тогда проектирование и надлежащая работа систем должны были стать статистически маловероятными (но не технически невозможными).
Вспомнив курсы органической химии в MIT, которые он посещал в отрочестве, Найт задался вопросом, можно ли организовать самосборку молекул, чтобы создать более совершенную компьютерную микросхему. Он освежил знания, погрузившись в свои старые классические учебники биологии, а затем изучил и более современные книги о простых организмах. Прочел труды биофизика Гарольда Моровица, утверждавшего, что «все в биологическом процессе начинается с захвата солнечных фотонов и заканчивается отводом тепла в окружающую среду», и объяснившего термодинамику идеальной пиццы{110}. Уже широко использовалась проверенная технология, заставляющая атомы перемещаться в полном соответствии с техническим заданием, – химия{111}.
Не прерывая преподавательской деятельности в MIT, Найт в 1995 г. вновь поступил в это учебное заведение и прошел базовый курс по биологии{112}. Предметом его научного интереса были поток биологической информации и необходимая для него физическая архитектура. Фундаментальной единицей наследственной информации является ген, ДНК – это и код, и хранилище, а экспрессия генов разрешает или останавливает производство белка. Белки – молекулы, которые выполняют команды внутри клеток, а белки, называемые ферментами, катализируют химические реакции. Эта связанная между собой серия взаимодействий образует метаболический путь, в процессе которого продукт одной реакции становится исходным материалом для следующей. То, какие гены и когда экспрессируются – включаются или выключаются, и есть поток биологической информации. У биологов это называется центральной догмой. Найт воспринимал такой поток как нераскрытый потенциал.
Возможно, в школе на уроках биологии учитель просил вас препарировать лягушку, разобрать ее органы, описать увиденное, а затем вновь собрать. (По крайней мере, так было в классе у Эми.) Точно так же в середине 1990-х гг. в зарождающейся биотехнологии основное место занимали деконструкция и наблюдение. Найт не хотел работать над молекулярным аналогом лягушачьих трупов. Не хотел он заниматься и получением клонов генов, клеток и тканей – основным на тот момент направлением деятельности в биотехнологии. Это не приблизило бы его к решению вопросов, которые он исследовал в студенчестве и позднее, уже будучи преподавателем. Правда ли, что люди всего лишь мягкие машины? Можно ли программировать клетки подобно тому, как программируют компьютеры? Можно ли спроектировать компьютеры из биологических деталей?
Чтобы ответить на эти вопросы, требовались глубокие исследования и противостояние ряду глубоко укоренившихся в академической среде убеждений, например в том, что научные работы должны вестись разобщенно, по отдельным направлениям. Информатика, робототехника и искусственный интеллект не давали ответов. Не помогали и традиционные подходы к биологии или химии. Инженерный подход, используемый для понимания вычислительных систем – всего того, что связано с машинами, передачей информации, возможностями подключения и взаимодействия, сетями и автономными решениями, был применим и по отношению к механизмам клеток. Но в таком случае исследователям предстояло принять сложность и изменчивость биологии.
Новый инструментарий и попытка стандартизировать процесс открывали путь к использованию различных подходов. Ряд биологических деталей (биочастей) мог бы кодировать биологические функции, устройства, созданные из биочастей, – отвечать за определенные функции, а системы – выполнять поставленные задачи. Помня о том, какое серьезное влияние оказали Мински и его дартмутская междисциплинарная группа, результатом работы которой стали создание искусственного интеллекта как области исследования, появление вычислительной техники следующего поколения и стремительный прогресс во множестве областей научных изысканий, в 1995 г. Найт организовал на мысе Кейп-Код собственный летний семинар. Собранный им коллектив ученых сосредоточил усилия на объединении инженерии, информатики, биологии и химии для решения беспрецедентной задачи – сделать биологию технологической платформой, геном – кодом, а живую материю – программируемыми объектами. Сам Найт называл это клеточной информатикой{113}.
В следующем учебном году он убедил MIT профинансировать лабораторию молекулярной биологии в знаменитой лаборатории компьютерных наук университета, однако вскоре обнаружил еще одно препятствие, стоящее на пути к поддающимся компьютерной обработке клеткам. Каждый эксперимент, к которому приступала лаборатория, требовал создания необходимого фрагмента ДНК, часто с нуля. Для этого были нужны собственные серии экспериментов, что занимало очень много времени.
Когда Том Найт прокладывал путь в новую область науки, в Африке свирепствовал новый штамм резистентной к лекарствам малярии. Всего один укус зараженного комара был способен повлечь за собой тяжелую болезнь или смерть; ежегодно заражались 200 млн человек и почти 2 млн гибли{114}. Наиболее часто используемый препарат хлорохин быстро утрачивал эффективность, поскольку новый штамм выработал устойчивость к нему даже в тех регионах, где хлорохин никогда не применялся. Существовали и другие разновидности заболевания, распространяемые огромной и стремительно размножающейся популяцией комаров. Еще больше осложняла ситуацию сама малярия, которую зачастую очень непросто отличить от других болезней. Симптомы варьируются от озноба и потливости, диареи и головных болей до плохого общего самочувствия. Иногда болезнь около года находится в спящем состоянии, а затем внезапно проявляется, будто из ниоткуда{115}.
Как и в других частях света, в Китае борьба с малярией продолжалась тысячелетиями. Древние травники всецело полагались на растение под названием «цин-хао» (полынь однолетняя) – это душистая трава с одним относительно коротким вегетационным периодом. Ее плотные листья напоминают зеленую морковную ботву. В 340 г. н. э., еще до того, как малярия получила название или был изучен механизм ее передачи, китайский врач Гэ Хун в своем «Справочнике по рецептуре для неотложной помощи» рекомендовал лечить сладкой, или однолетней, полынью симптомы малярии. Во время войны во Вьетнаме комары явились неожиданным осложнением ситуации для всех сторон конфликта. Задолго до того, как в Африке хлорохин стал фактически бесполезным, лекарственно-устойчивые штаммы малярии распространились в Юго-Восточной Азии, и болезнь захлестнула войска. Поэтому Китай начал секретный правительственный проект, целью которого было найти эффективное лечение для своих союзников из Северного Вьетнама. Китайский ученый и фитохимик (специалист по химии растений) Ту Юю и группа исследователей под ее руководством использовали все свои знания в традиционной китайской медицине, изучили древние медицинские трактаты, в том числе тексты Гэ Хуна, и установили 640 растений и 2000 потенциальных лекарств против малярии. В итоге хорошим вариантом они сочли очень давно известную траву – полынь однолетнюю. К 1972 г. Ту и ее команда выделили содержащееся в нетоксичном экстракте действующее вещество, которое они назвали «цинхаосу», или «артемизинин». Однако в то время китайским ученым было запрещено делиться своими открытиями с внешним миром, поэтому опубликовать результаты исследований Ту не могла. В начале 1980-х гг. открытие наконец обнародовали, и на его основе были разработаны новые, более совершенные методы лечения, а в 2015 г. Ту Юю получила Нобелевскую премию, ставшую запоздалым признанием ее заслуг{116}.
Проблема с полынью однолетней заключается в том, что для ее выращивания требуются идеальные условия: она любит прямой солнечный свет, хорошо дренируемую почву и не переносит застой влаги. Учитывая спрос на эту траву, ее выращивали в коммерческих масштабах в Китае, Юго-Восточной Азии и Африке. Но из-за привередливости растения его качество, поставки и стоимость не отличались постоянством, их трудно было прогнозировать, что делало глобальное предложение артемизинина нестабильным. К началу 1990-х гг. артемизинин, принимаемый в сочетании с другими препаратами, был единственным эффективным средством для лечения малярии, однако растущий спрос на препарат значительно превышал возможности фермеров по выращиванию и сбору травы.
Пока Найт в Кембридже размышлял о программируемых клетках, в нескольких тысячах миль от него, в Калифорнийском университете в Беркли, инженер-биохимик и преподаватель Джей Кислинг также задумывался о пересечении инженерии, информатики, химии и молекулярной биологии. Старшие коллеги советовали ему вести исследования уже устоявшимися методами, например изучать эффективность введения в клетки новых генов. Но Кислинг был увлечен перспективой создания нового набора инструментов. Его особенно интересовали метаболические пути и такие способы перестройки клеток, чтобы будущие организмы были способны на большее, чем то, чего они достигли в процессе эволюции. Найт уже разработал своего рода биологический реостат – переключатель, управляющий потоком генов и мало чем отличающийся от регулятора силы света, который, возможно, установлен у вас в спальне. Этот подход он применил к различным метаболическим путям ряда организмов, пытаясь создать новые биологические контролируемые взаимосвязи или даже изобрести новые.
Кислинг и его команда сосредоточились на терпеноидах, представляющих собой побочные продукты, образующиеся в результате метаболических процессов в растениях{117}. Характерный сладкий запах пиона, ярко-желтый цвет куркумы и горчичного семени, клейкий осадок, известный как смола (используется для гидроизоляции лодок), и полезные соединения в конопле – все это примеры терпеноидов. В 1995 г. воссоздать их было непросто. Чтобы получить терпеноиды с нуля, некоторые ученые пытались ввести различные гены растений в микробы, но процесс был дорогостоящим и не давал хороших результатов, а выход продукта был небольшим. Поэтому Кислинг и его коллеги решили пойти по другому метаболическому пути{118}. Вместо того чтобы работать с близкородственными растениями, они попробовали взять нечто совершенно иное – дрожжи.
Если вы когда-нибудь замешивали тесто для пиццы или пекли хлеб, то, несомненно, помните волшебный этап процесса: в теплую воду с сахаром вы добавляете коричневые гранулы, слегка перемешиваете, а затем наблюдаете за тем, как на растворе образуется пенистая шапка. Дрожжи – одноклеточный микроорганизм, который питается сахаром (и выделяет при этом углекислый газ, благодаря чему тесто поднимается). Кислинг ввел этот метаболический путь в колонии кишечной палочки, что привело к обильной реакции. Затем ученые добавили другой путь, который, как они надеялись, даст близкий к терпеноиду побочный продукт. Но какой из них воспроизводить? Каротиноид, придающий нарциссам ярко-желтую окраску, а помидорам – красную? Ментол? Или камфору?
Один из членов группы был знаком с исследованиями Ту по однолетней полыни и артемизинину. Несмотря на многообещающие перспективы этого препарата, крупные фармацевтические фирмы все еще продолжали торговать существующими лекарствами против малярии – дешевыми и приносящими высокий доход. Хлорохин предлагали по цене около 10 центов за курс лечения, а добавление артемизинина могло повысить цену до 2,40 доллара на легальном и до 27 долларов на черном рынке{119}. Проблемы с артемизинином, добываемым естественным образом, не имели бы значения при наличии способа получить его синтетическим путем. Исследователи установили реостат на высокий уровень, чтобы произвести молекулу-прекурсор – фарнезилпирофосфат (ФПФ), и выключили гены, которые трансформируют ФПФ в материал, образующий каркас клеточных стенок дрожжей. А затем ген полыни однолетней, который преобразует ФПФ в артемизиновую кислоту, ввели в геном дрожжей – и микроорганизмы размножились. Получился не сам артемизинин, однако начало было положено хорошее.
Кислинг и Найт, находясь на противоположных берегах друг от друга, пришли к сходным выводам. Если преобразовать клетки в программируемые компьютеры или фабрики и иметь инструменты для управления потоком информации, то человечеству больше не придется мириться с неотвратимостью естественного отбора. Началась эра современной синтетической биологии.
И Кислинг, и Найт понимали: чтобы синтетическая биология переместилась из их в некотором роде нетрадиционных лабораторий в научный мейнстрим, а затем и преодолела границы между академической наукой и окружающим миром, для этой новой гибридной дисциплины требуется более прочный фундамент. Необходима подготовка большего числа студентов, интересующихся знанием на стыке инженерии, информатики и биологии. И некая стандартизация ключевых компонентов. Бесконечное создание с нуля фрагментов ДНК и выявление метаболических путей утомляло, отнимало много времени и мешало ученым заниматься более интересной и более полезной для общества работой по производству новых организмов. Гораздо лучше было бы иметь магазин биологических материалов, со склада которого по первому требованию можно было бы взять биочасти, устройства и системы.
К 2002 г. группы исследователей – одна под руководством Кислинга, другая под руководством Найта – приступили к реализации новых радикальных проектов. Дрю Энди, биотехнолог и инженер-биохимик из команды Найта, работал над стандартизацией сборки ДНК, добиваясь того, чтобы детали можно было объединять в работающие устройства, метаболические пути и системы. Будучи преданным поклонником конструкторов Lego, Найт черпал вдохновение в этих легендарных кирпичиках и деталях. Он представил своего рода инструментарий под названием BioBricks («биоблоки») – набор биологических компонентов из стандартных последовательностей, которые можно собирать по мере необходимости. Но его команде требовалось понимание, как будут работать с такой системой другие специалисты и вызовет ли она достаточный интерес в кампусе MIT – там, где проект базировался и где изначально был запланирован к использованию{120}. Они задумывались о преподавании курса синтетической биологии, однако из-за исключительной новизны было неудивительно полное отсутствие педагогической экосистемы для ее воплощения: не существовало ни учебников, ни стандартной образовательной программы, а реальных экспериментов для использования их в качестве примеров было очень мало. И все же они организовали обучение, взяв за образец знаменитый курс Линн Конвей, исследовательницы в сфере информатики и электроники, прочитанный ею в 1978 г. в MIT. Вместе со своим коллегой профессором Калифорнийского технологического института Карвером Мидом Конвей разработала курс по проектированию нового вида микросхем, когда те находились еще на стадии изобретения. Конвей и Мид со своими студентами быстро составляли прототипы схем и по сети ARPANET передавали эти образцы на фабрику микросхем в Калифорнии. Спустя месяц проект, частично финансируемый за счет гранта Управления перспективных научных исследований и разработок Министерства обороны США, позволил получить экземпляры рабочих микросхем. Этот курс произвел революцию в разработке и использовании микросхем и доказал, что альтернативная инфраструктура для их проектирования и производства способна работать в нужном масштабе; таким образом, изменились подходы к разработке микросхем, что послужило толчком к развитию машин, в которых они используются, и бизнес-экосистем, которым эти машины нужны{121}.
В MIT действует зимняя исследовательская программа под названием «Период самостоятельной деятельности» (Independent Activities Period, IAP), во время которой студенты и преподаватели проходят короткие курсы по широкому спектру нестандартных и экспериментальных тем. Вспомнив об успехе курса Конвей и вызванной им революции, Энди и Найт задумались над тем, чтобы во время четырехнедельной программы IAP предложить занятия по конструкциям BioBricks и основам синтетической биологии. План заключался в том, чтобы вместо микросхемы студенты разработали и создали схему ДНК и посредством современного коммерческого интернета отправили ее на фабрику в Сиэтле для печати{122}. Один из первых проектов, получивший название репрессилятора, был впервые продемонстрирован Майком Эловицем и Станисласом Лейблером в 2000 г.{123} Это небольшая, встроенная в бактерию E. coli схема с тремя генами-репрессорами – для удобства назовем их A, B, C, – соединенными в цепь обратной связи. Белок из гена A подавляет образование белка из гена В. Белок из гена В подавляет образование белка гена С. Для замыкания цепи белок из гена С подавляет образование белка А. Еще один ген, кодирующий зеленый флуоресцентный белок (GFP), также подавляется белком С. Это дает визуальный сигнал, оповещающий о том, что происходит в системе. При запуске системы вырабатывается каждый белок, в том числе GFP, таким образом клетка окрашивается в зеленый цвет. Когда на каждый из генов начинают действовать репрессоры, создается цикл. C подавляет A (и GFP, поэтому клетка теряет яркость), что увеличивает B, который подавляет C (и клетка становится ярче). В процессе стабилизации динамики системы количество образующегося белка GFP колеблется между низким и высоким уровнем. По сути, происходит медленное мерцание клеток.
Или, по крайней мере, именно это должно было происходить. Последовательности, полученные Энди с фабрики в Сиэтле, работали, однако, не совсем так, как предполагалось. Блоки BioBricks первого поколения подходили друг к другу, что и было задумано, однако желаемых результатов не давали. Проблема заключалась в том, что у исследователей было недостаточно генетического материала. Они пытались построить проект Lego магистерского уровня, имея в своем распоряжении лишь малую часть необходимых деталей.
К счастью, курс IAP 2003 г. пользовался популярностью, поэтому участников разделили на команды, каждая из которых работала над самостоятельным проектом{124}. Командам предоставили некоторые стандартные готовые детали и финансирование для синтеза около 5000 пар оснований новой ДНК, но все спроектированные командами решения оказались слишком громоздкими. Кроме того, требовались более обширное хранилище стандартизированных деталей и реестр для отслеживания данных.
Летом 2004 г. Энди и Найт организовали в MIT первую международную встречу по синтетической биологии, SB1.0{125}. Трехдневная конференция собрала исследователей, интересовавшихся методами проектирования и создания стандартизированных биологических систем, а также их значением для общества. В результате в стенах Массачусетского технологического института зародился Международный конкурс генно-инженерных машин, iGEM, и был составлен первый реестр стандартных биологических частей. Эндрю внимательно следил за развитием событий в этой группе и хотел подключиться к работе. Он помогал в организации встречи меньшего масштаба с участием Энди и других исследователей в новом геномном центре в Оклахоме, в 2005 г. работал с командой iGEM из Торонто, а в 2006-м стал представителем iGEM и способствовал увеличению числа участвующих в программе команд с 13 до 39.
Помимо блоков требовался стандартный метод измерения: BioBricks нужно было описывать с помощью данных, что позволило бы исследователям создать более обширную базу знаний, которую могли бы использовать другие ученые. Вскоре началось формирование системы для каталогизации описаний необходимых биочастей, устройств и систем, кодифицированных для коллегиально рецензируемой базы данных. Более широкое сообщество приступило к стандартизации специального компьютерного языка, получившего название SBOL (Synthetic Biology Open Language, в переводе с английского – «открытый язык синтетической биологии»). В итоге информация должна была стать пригодной для считывания машиной и легко интегрируемой в программные инструменты разного типа.
Один из друзей Энди, физик Роб Карлсон, следил за темпами повышения результативности различных биотехнологий. Особенно его интересовал синтез ДНК. Он подсчитал, что к 2010 г. один лаборант ежедневно сможет с нуля синтезировать несколько человеческих геномов при затратах всего 10‒12 долларов за пару оснований. Учитывая, сколько времени ушло на такую работу в проекте «Геном человека» и у команды Крейга Вентера, не говоря уже о десятизначных суммах, в которые вся эта деятельность обошлась, его заявление было весьма смелым. Однако Карлсон подкрепил сказанное расчетными и довольно убедительными пояснениями. Энди, Найт, Кислинг и другие видели будущее, в котором инженерия биологических систем станет возможной в требуемом масштабе, и поняли, что скоро начнется новая революция.
Между тем в 2002 г. исследовательская группа Кислинга получила несколько микрограммов артемизинина, применив собственную технологию метаболического процесса, и опубликовала результаты в престижном журнале Nature Biotechnology, где был подробно описан этот новый процесс внедрения генов в кишечную палочку{126}. Однако Кислинг знал, что успеха, достигнутого в лаборатории, недостаточно, чтобы спасти от малярии миллионы людей. От Фонда Билла и Мелинды Гейтс он получил 42,6 млн долларов в виде гранта на изучение возможностей увеличения объемов производства, а в 2003 г. учредил Amyris Biotechnologies – первую компанию, специализирующуюся в области синтетической биологии, для производства продукции, предназначенной для конкретной цели – создания общедоступной терапии на основе артемизинина{127}. Кроме того, Кислинг и Энди приступили к проекту, представлявшему собой аналог iGEM, – имеется в виду BIOFAB, ставивший целью профессиональную разработку как новых, так и уже существующих биологических частей, а также их каталогизацию{128}.
В 2008 г. компания Amyris, получившая артемизинин в лабораторных условиях, но не создавшая производственные мощности для обеспечения рентабельности для его выпуска в промышленных масштабах, согласилась предоставить безвозмездную лицензию французскому фармацевтическому гиганту Sanofi-Aventis, который обязался производить и распределять артемизинин по методу синтетической биологии Кислинга на условиях самоокупаемости – по цене 350‒400 долларов за килограмм. Ожидалось, что препарат появится в аптеках до 2012 г. Но весть об этой разработке и перспективе спасения благодаря ей миллионов жизней от малярии разошлась по всему миру, и фермеры, узнав об истинной ценности полыни однолетней, начали засевать ею десятки тысяч гектаров. Азиатский рынок стремительно перенасытился. Полыни было так много, что цена на нее рухнула с 1100 долларов за килограмм до менее чем 200 долларов{129}. Усугубляло ситуацию и то, что Sanofi продавала другую продукцию на рынки тех стран, где полынь однолетняя растет естественным образом, например в Китай. Местные фармацевтические компании теперь отказывались иметь дело с Sanofi, видя в ней конкурента.
И все же стоит вспомнить об успехах Amyris. Сельскохозяйственная мегакорпорация Monsanto имеет глобальную клиентскую базу и в то время располагала миллиардным бюджетом на научные исследования и разработки. На тот момент она перенесла в генетический код кукурузы одного из сортов 8 новых генов. Amyris, работавшей в сравнительно небольшой лаборатории в Эмеривилле (Калифорния), удалось внедрить в дрожжи 13 новых генов.
Тем временем компанией Amyris заинтересовались представители венчурных фирм из легендарной Кремниевой долины. Джон Дорр из Kliner Perkins Caufield & Byers изъявил желание финансировать в Amyris прикладные направления синтетической биологии. Аналогичное желание выразили Винод Хосла, соучредитель Sun Microsystems, и Джефф Дуйк из TPG Biotech. Их не особо волновала малярия, не интересовали базы с открытым исходным кодом или бесплатные лицензии. Они хотели, чтобы компания сосредоточила усилия на использовании синтетической биологии в целях создания биотоплива. Кислинг еще при учреждении Amyris попросил четырех свежеиспеченных кандидатов наук подумать, что они могли бы сделать с артемизинином. Однако ни у одного из них не было достаточной подготовки или опыта, чтобы возглавить компанию, о которой мечтали инвесторы, – в роли управляющего те хотели видеть зубра, прекрасно разбиравшегося в бизнесе{130}.
Как это часто бывает, инвесторам удалось настоять на своем. Amyris стала биотехнологической компанией, которая специализируется на топливе и химикатах, поддающихся модификации с помощью дрожжевой технологии Кислинга, а на должность ее генерального директора был принят Джон Мело, возглавлявший ранее направление топливных операций США в British Petroleum. Проблемы возникли почти сразу. Мело и назначенные им руководители высшего звена желали контролировать производительность команды опытных исследователей, которые не привыкли к тому, чтобы результаты их теоретических поисков и разработок кто-то планировал, и знали, что прорывные открытия случаются тогда, когда случаются. Кроме того, Мело открыл в Бразилии дочернее предприятие для производства в больших объемах дешевого сахара, необходимого для выработки продукции по дрожжевой технологии, при этом конечной целью было биотопливо.
Затем Мело и совет директоров Amyris решили, что компания должна выпустить акции и привлечь сотни миллионов долларов. В 2010 г. они провели выездную презентацию первого публичного предложения, описав будущий спрос на топливо и перспективы его малозатратного синтеза из дрожжей. Энтузиазм, как и предварительные оценки объемов топливного производства с помощью синтетической биологии, продолжал расти. В сентябре того же года компания дебютировала на бирже Nasdaq с ценой 16 долларов за акцию, собрав первые 85 млн долларов при оценке стоимости в 680 млн долларов. Во время интервью на Nasdaq Мело сиял: «По биомассе Бразилия все равно что Саудовская Аравия»{131}.
Мело обещал, что к 2012 г. Amyris сможет производить 50 млн литров фарнезена, на основе которого можно создать замену дизельному топливу и использовать ее для автомобилей и даже самолетов без вреда для экологии. Это, мол, положит конец эре природного топлива и даст начало эре биотоплива. Срок, как водится, установили в одностороннем порядке. Компания Sanofi обещала, что в том же году начнет промышленное производство синтетического артемизинина для широких масс. 2012 год наступил и прошел. К его завершению не было ни нового препарата, ни дешевой альтернативы дизтопливу{132}.
Проблема любой ранее неизвестной и сложной технологии заключается в том, что она одновременно вселяет надежды и ставит нереальные сроки для появления новых продуктов и услуг. Секвенирование генома человека было проектом с четко обозначенными началом и концом. Освоение синтетической биологии открыло удивительные возможности, касающиеся управления жизнью и ее развития, но это были лишь теоретические исследования, едва начавшие формироваться как новая научная дисциплина.
Перспективным направлением деятельности Amyris был новый подход к синтезу биологических материалов, но и самой компании, и науке требовалось время, чтобы созреть. Первоначальная концепция Кислинга заключалась в следующем: настанет день, когда биолог будет разрабатывать виртуальный генетический код на компьютере, тестировать его с помощью алгоритмических моделей и распечатывать выигрышную комбинацию, после чего роботы и машины будут автоматически производить необходимые организмы. Дойдет ли когда-нибудь дело до фарнезена? Конечно, когда-нибудь дойдет. При этом одно лишь обещание превратить сахар в топливо действовало как своего рода химический реагент, запускавший цепочку реакций среди инвесторов: их энтузиазм увеличивался, терпение иссякало, и вскоре они подсели на идею производства биотоплива, как подростки на Red Bull и Skittles.
Но важнее другое: если рассматривать новую эру развития науки через ту же призму, что и технологические стартапы, это приведет к порождению завышенных ожиданий, а затем к крушению надежд. Потому что, хотя синтетическая биология создавалась на стыке инженерии, информатики и искусственного интеллекта, она представляет собой принципиально новую область знаний и – что существенно – техническую науку на основе биологии. Это область быстро развивающаяся, но далеко не сформировавшаяся. Инвесторы не сумели правильно оценить темпы становления синтетической биологии и не учли, что она находится в начальной стадии своего развития. Да, однажды появятся невероятные продукты, способные изменить наше существование на этой планете – а возможно, и жизнь за пределами планеты, – но инвестиции следовало направить на создание и улучшение экосистемы «хозяйственного магазина» с материалами, запасами, цепочками поставок и всеми элементами цепочки создания стоимости.
Хотя артеминизин считается первым успешным продуктом синтетической биологии, история падения Amyris поучительна. Кислинг однажды подсчитал, что трудозатраты на открытия метаболических путей, сделанные его командой, составили около 150 человеко-лет{133}. Следующим шагом должно было стать создание основных предприятий. Но инвесторы, журналисты и, скажем прямо, многие ученые ругали синтетическую биологию и сомневались в том, что ажиотаж вокруг нее соизмерим с ее ценностью для научных исследований и для рынка.
По сравнению с научными открытиями в других областях, таких как физика, аэрокосмическая промышленность и химия, то, что прародители синтетической биологии – Кислинг, Найт, Энди, Вентер, Чёрч, Коллинз и даже Уотсон – успели сделать менее чем за два десятилетия, поистине поражало воображение. Изумляло. Захватывало дух. Тот факт, что государственные структуры и благотворительные организации не выстроились в очередь с предложениями профинансировать следующий этап их работы, говорит нам кое-что о проблемах, связанных со становлением новых областей науки. ИИ, на сегодняшний день прочно обосновавшийся в глобальной экосистеме, в 1980-х гг. пережил период, широко известный как «зима искусственного интеллекта», когда аналогичные инвестиции и смелые обещания 60‒70-х гг. прошлого века не привели к появлению ожидаемых коммерческих продуктов, таких как компьютеры с возможностью автоматического перевода с языка на язык в режиме реального времени, или разведывательного инструментария для госорганов, как бывало раньше{134}.
Новая эра науки – все то, к чему обычно питают отвращение традиционалисты: скорость, свежеизобретенные методы работы, смешение различных дисциплин, переворачивание с ног на голову наших давно устоявшихся представлений о жизни и ее происхождении. Само существование синтетической биологии бросает вызов статус-кво, и это заставляет многих людей чувствовать себя неуютно. Немалое количество ученых критикуют BioBricks, утверждая, что эта методология сборки слишком медленная, или слишком упрощенная, или слишком… похожа на конструктор Lego. Именно так: на Lego. Найт, всю жизнь увлекавшийся этими конструкторами, однажды использовал Lego, чтобы доходчиво объяснить концепцию биологических частей и «хозяйственного магазина». Его коллеги восприняли объяснение буквально, утверждая, что детям с Lego, может быть, интересно играть, но жить в доме из этих блоков никто не станет.
Если и есть в этом какой-то урок, он заключается в следующем: наука требует широты и непредвзятости суждений и большого терпения. Возможно, пока мы массово не производим биотопливо, однако у нас есть прочный фундамент для будущего, и в следующих главах мы поговорим о путях – как отдельных, так и общих, – по которым будут происходить изменения в нашей жизни в ближайшие десятилетия. У нас есть совершенно новые исследования и научные знания, на которые можно опираться. Новые термины для описания биологических инструментов и процессов. Биочасти, устройства и системы, а также проекты новых способов хранения и доступа к биологическим данным. Новый язык программирования, рассчитанный на то, чтобы сделать ДНК пригодной для считывания машиной. Магазин со всем необходимым для проектирования будущей жизни.