Речь идёт о механизме благотворного влияния низких доз ядовитых веществ – многоцелевых ингибиторов метаболизма, производимых растениями. В перечень входят: ресвератрол, рапамицин, тенуигенин, каннабидиол, куркумин, кверцетин, салициловая кислота и многие другие, либо избирательно ингибирующие активность ключевых ферментов каскадной регуляции метаболизма, и/или ингибирующие активность ферментов, участвующих, как в образовании носителей свободной энергии (АТФ, НАДН, НАДФН), так и ферментов, катализирующих реакции движущие метаболизм за счёт гидролиза АТФ или за счёт окисления НАД(Ф)Н [24]. Например, ресвератрол в микро молярных концентрациях тормозит активность: глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы – ключевого фермента пентозофосфатного цикла; НАДН дегидрогеназу дыхательной цепи митохондрий; АТФ синтетазу митохондрий; протеин (тирозин) киназу, связанную с мембранными рецепторами ряда гормонов и факторов роста, фосфорилирующую целый ряд ферментов за счёт гидролиза АТФ; ДНК полимеразу; гиалуронидазу; коллагеназу и элластазу. Кроме того, ресвератрол активирует АТФ-зависимые калиевые каналы плазматической мембраны, что приводит к истощению градиента ионов калия – одного из вторичных источников свободной энергии; НАД+-зависимую гистон деацетилазу, участвуя в поддержании генов в «молчащем» состоянии; активирует гликопротеид плазматической мембраны Gp170, энергозависимо удаляющий из клетки большой перечень ксенобиотиков органической природы, включающий и перечисленные многоцелевые ингибиторы метаболизма.
В практической токсикологии, которой я посвятил два десятилетия, гормезис представляет собой двухфазное явление на графике зависимости: доза-ответ. В то время как высокие дозы патогенов самой разной природы вызывают отравление организма, небольшие их дозы часто приводят к благоприятным эффектам.
Объяснение эффекта гормезиса в рамках Концепции заключается в том, что клетки с ослабленной биоэнергетикой, выражающейся либо в снижении скорости производства носителей свободной энергии (АТФ, НАДН, НАДФН), либо в низком значении, как фосфатного потенциала, так и восстановительно-окислительного потенциала, отмирают первыми, при дозах патогенов недостаточных для активации апоптоза у вполне благополучных и жизнеспособных клеток. Такая избирательность действия ядов, связана с низкой эффективностью работы в ослабленных клетках, как энергозависимых ферментов Gp170 и цитохрома P450, так и митохондрий, удаляющих из клетки ядовитые и токсичные вещества.
Избавление организма от ослабленных по тем или иным причинам клеток приводит к их замене новыми, здоровыми клетками путём активизации деления стволовых клеток что и выражается в благотворных эффектах.
Многообразие эффектов ингибиторов метаболизма растительного происхождения достигается и иным, непрямым механизмом, который можно продемонстрировать на примерах рапамицина и ресвератрола. Каждый из этих ингибиторов метаболизма, выключая действие регуляторных белков – mTORC1 (серин-треониновая протеинкиназа) и SIRT (НАД-зависимая деацетилаза или АДФ-рибозилтрансфераза), управляют активностью сотен ферментов и белков. Таким образом, война «миров» (царств) добралась и до структур системной регуляции метаболизма, определяющих выживание клеток, экспрессию генов и устранение повреждений ДНК.
Одним из таких благотворных эффектов является увеличение показателя средней продолжительности жизни на животных моделях. Увеличение такого сложного показателя как средняя продолжительность жизни при воздействии многоцелевых ингибиторов метаболизма имеет ещё одно объяснение в рамках биоэнергетической Концепции старения. Притормаживание метаболизма большого количества клеток приводит к экономии кислорода и к снижению гипоксии – ведущего этиологического фактора болезни старения.
К клеткам не способным поддерживать высокое значение фосфатного потенциала относится большинство опухолевых, живущих за счёт гликолиза и пентозофосфатного цикла. Высокое значение фосфатного потенциала способны поддерживать только клетки, энергетика которых основана на окислительном фосфорилировании.
Часть свободной энергии окисления субстратов митохондриями затрачивается на повышение уровня фосфатного потенциала в цитоплазме, энергозависимо удаляющих из неё в матрикс митохондрий неорганический фосфат и АДФ и перекачивая из матрикса в цитоплазму АТФ.
Ослабленные клетки непроизводительно поглощают всегда дефицитный кислород, усугубляя гипоксию и ускоряют отмирание «слабого звена» – псевдоуниполярных нейронов ВНС.
Перечисленные ингибиторы это, вероятное эхо тихой (беззвучной) войны, протяжённостью в несколько миллиардов лет (до появления эукариот) между «лилипутами» – бактериями-автотрофами и бактериями-гетеротрофами.
Отсюда и поистине волшебное свойство поражать множество ключевых мишеней, хотя, казалось бы, что полное подавление активности только одного фермента-мишени, должно приводить к полной остановке метаболизма и к гибели клетки. Появиться такие многоцелевые ингибиторы метаболизма могли только у микроорганизмов с продолжительностью жизни индивида в несколько десятков минут (от деления до деления) и при возможности горизонтального переноса генов.
Производство этих многоцелевых и высокоэффективных ингибиторов метаболизма, сохранили дальние потомки «лилипутов» – «гулливеры» – современные растения, а их действие также направлено на «гулливеров» – современных животных. Убить «гулливеров» этим оружием «лилипутов» (оружием обороны, а не агрессии) невозможно в связи с его невысоким содержанием в растениях производителях, но им можно отпугнуть животных, раздражая рецепторы языка (горький вкус), носа или вызывая неприятные ощущения в системе пищеварения. Даже относительно высокие дозы синтетического ресвератрола не обладают выраженной токсичностью.
Это связано в том числе и с низкой растворимостью этих, локально действующих ингибиторов, в воде.