Хроническое воспаление, тлеющее, незаметное, но постоянное, представляет собой один из главных драйверов старения и получило специальное название инфламмейджинг, сплав слов «воспаление» и «старение». В отличие от острого воспаления, которое возникает в ответ на инфекцию или травму, быстро разворачивается, выполняет свою защитную функцию и затем разрешается, хроническое воспаление продолжается годами и десятилетиями на низком уровне, постоянно повреждая ткани, ускоряя развитие практически всех возрастных заболеваний: атеросклероза, диабета, нейродегенерации, остеопороза, рака, саркопении. Воспалительные молекулы, циркулирующие в крови, такие как С-реактивный белок, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа, растут с возрастом и предсказывают смертность лучше, чем многие традиционные факторы риска.

Интерлейкин-11 – относительно недавно идентифицированный ключевой игрок в этом процессе. Это провоспалительный и профибротический цитокин, то есть он не только усиливает воспаление, но и стимулирует образование рубцовой ткани, фиброз, в органах. Уровень интерлейкина-11 в тканях и крови растет с возрастом, особенно в сердце, легких, почках, печени, жировой ткани. Он активируется в ответ на повреждение и стресс, и его изначальная роль, вероятно, была защитной, способствующей заживлению ран, но при хроническом повышении он становится разрушительным.

Недавние исследования показали поразительные результаты. Когда ученые генетически удалили ген интерлейкина-11 у мышей или заблокировали его действие с помощью антител, нейтрализующих этот цитокин, мыши не только жили дольше, но и здоровее. Медианная продолжительность жизни увеличилась на 20–25 %, что очень значительно для млекопитающих. Что еще важнее, улучшился период, прожитый в здоровье без болезней. Мыши оставались более подвижными, имели лучшую мышечную функцию, меньше фиброза в сердце и почках, метаболических нарушений, лучшую когнитивную функцию. Сосуды были более эластичными, с меньшим атеросклерозом, воспалением эндотелия.

Механизмы действия интерлейкина-11 множественны. Он активирует фибробласты, клетки, производящие коллаген, заставляя их переходить в сверхактивный режим и производить избыток внеклеточного матрикса, который постепенно замещает нормальную функциональную ткань рубцовой. Он стимулирует воспалительные пути, включая NF-kB, усиливая производство других провоспалительных цитокинов. Он нарушает метаболизм глюкозы и липидов, способствуя инсулинорезистентности и ожирению. Он ускоряет старение эндотелия, внутренней выстилки сосудов, что приводит к сосудистой дисфункции, повышенному давлению, атеросклерозу.

Блокирование интерлейкина-11 уже проходит клинические испытания у людей для лечения фиброза легких и сердца, и если терапия окажется безопасной и эффективной для этих показаний, она станет серьезным кандидатом на системную антистарение-терапию, особенно для профилактики и лечения сосудистого и метаболического старения.

Моноклональные антитела против интерлейкина-11 можно вводить раз в несколько недель подкожными инъекциями, это практичный и уже хорошо отработанный формат для других биологических препаратов.

Другая критически важная мишень для борьбы с инфламмейджингом – это инфламмасома NLRP3, молекулярный комплекс внутри клеток, который действует как датчик опасности и запускает мощный воспалительный ответ. NLRP3 активируется в ответ на различные сигналы клеточного стресса: кристаллы мочевой кислоты, холестерина, амилоид-бета, поврежденные митохондрии, выделяющие свою ДНК в цитоплазму, внеклеточный АТФ, признак клеточной гибели. Когда NLRP3 активируется, он собирает большой мультибелковый комплекс, который активирует каспазу-1, фермент, который, в свою очередь, процессирует и активирует интерлейкин-1-бета и интерлейкин-18, два чрезвычайно мощных провоспалительных цитокина. Одновременно запускается пироптоз, воспалительная форма программируемой клеточной смерти, которая высвобождает внутриклеточное содержимое и еще больше усиливает воспаление.

В молодом здоровом организме NLRP3 активируется кратковременно в ответ на острую угрозу, выполняет свою функцию и выключается. Но при старении, в сенесцентных клетках, при прогерии, ожирении, диабете, нейродегенерации NLRP3 становится хронически активированной без разрешения. Это создает постоянный источник воспалительных сигналов, которые повреждают окружающие ткани, стимулируют фиброз, подавляют регенерацию, ускоряют старение.

MCC950 – это селективный малый молекулярный ингибитор NLRP3, который блокирует сборку инфламмасомы. В многочисленных экспериментальных моделях MCC950 показал впечатляющие эффекты. В моделях прогерии, синдрома Хатчинсона – Гилфорда, где воспаление играет главную роль в повреждении сосудов и тканей, MCC950 смягчал проявления болезни, улучшал состояние сосудов, снижал маркеры воспаления, продлевал жизнь мышей. В моделях болезни Альцгеймера ингибирование NLRP3 снижало нейровоспаление, уменьшало накопление амилоида и тау-белка, улучшало когнитивные функции. В моделях атеросклероза подавление NLRP3 уменьшало размер атеросклеротических бляшек, делало их более стабильными, менее склонными к разрыву. В моделях диабета и ожирения блокада NLRP3 улучшала чувствительность к инсулину, снижала воспаление в жировой ткани, защищала бета-клетки поджелудочной железы от разрушения.

MCC950 и другие ингибиторы NLRP3, находящиеся в разработке, представляют собой целый класс анти-инфламмейджинг стратегий, направленных на подавление хронического воспаления у корня, блокируя один из центральных молекулярных переключателей воспалительного каскада. Это не подавление иммунитета в целом, что было бы опасно, потому что оставило бы человека беззащитным перед инфекциями, а селективное выключение патологически гиперактивного пути, который при старении работает вхолостую, нанося вред.

Клинические испытания ингибиторов NLRP3 уже идут для различных воспалительных заболеваний: подагры, вызванной кристаллами мочевой кислоты, которые активируют NLRP3, редких генетических заболеваний с гиперактивацией NLRP3, болезни Паркинсона, где нейровоспаление играет важную роль. Если безопасность и эффективность будут подтверждены, эти препараты станут мощными инструментами в арсенале медицины долголетия, способными замедлить множество процессов старения одновременно через подавление их общего знаменателя хронического воспаления.

Оба подхода – блокирование интерлейкина-11 и ингибирование NLRP3 – демонстрируют важный принцип: старение – это не неизбежное накопление миллиона независимых поломок, а в значительной степени результат нескольких ключевых патологических процессов, которые запускают порочные круги повреждения. Хроническое воспаление – один из таких ключевых процессов, и если мы научимся его контролировать, сможем замедлить старение системно, одновременно защищая сердце, мозг, почки, мышцы, сосуды, все ткани, страдающие от инфламмейджинга.