Каждый из нас начинал свое существование с одной клетки – оплодотворенной яйцеклетки. Из нее развилось примерно 37 триллионов клеток тела: нейроны, кардиомиоциты, гепатоциты, эритроциты и еще более 400 типов специализированных клеток. Это возможно благодаря стволовым клеткам – уникальным клеткам, обладающим двумя свойствами: самообновлением – способностью делиться, создавая копии себя, и дифференцировкой – способностью превращаться в специализированные клетки.

Стволовые клетки – резервный фонд, ремонтная бригада, источник обновления организма. С возрастом их количество и функциональность снижаются. Это одна из ключевых причин старения.

Типы стволовых клеток различаются по потенциалу. Эмбриональные стволовые клетки из раннего эмбриона обладают плюрипотентностью – могут стать любой клеткой тела. Проблемы их медицинского применения – этические споры, риск отторжения, риск опухолей-тератом. Из-за этого они мало используются в медицине, но все еще активно изучаются.

Взрослые стволовые клетки восстанавливают ткани, но их возможности в разных органах принципиально различаются:

• Стволовые клетки в коже, кишечнике и костном мозге (гемопоэтические и мезенхимальные) умеют делиться асимметрично. Это значит, что при делении одна дочерняя клетка становится рабочей, а вторая остается стволовой для пополнения запаса. Благодаря этому механизму кровь, эпителий и мышцы могут обновляться практически бесконечно.

• Нервные стволовые клетки в мозге лишены такой способности к самоподдержанию. При активации они часто проходят через терминальную дифференцировку – превращаются в нейрон или астроцит целиком, не оставляя после себя копии на замену. Из-за того, что их пул не пополняется, количество этих клеток в мозге необратимо снижается с каждым циклом деления. В результате зоны нейрогенеза в гиппокампе и субвентрикулярной зоне постепенно истощаются и теряют ресурс для создания новых нейронов. В этом и заключается главная причина, по которой мозг стареет и теряет способность к регенерации гораздо быстрее, чем кожа или кровь.

В 2005 году в Нидерландах скончалась Хенрикье ван Андель-Шиппер – на тот момент одна из старейших женщин в мире. Ей было 115 лет. Перед смертью она согласилась передать свое тело науке, и это решение привело к удивительному открытию о пределах человеческой жизни.

Когда ученые исследовали ее кровь, они обнаружили: около двух третей (65 %) всех лейкоцитов – белых кровяных клеток, защищающих организм от инфекций, – производились всего двумя гемопоэтическими стволовыми клетками (ГСК). Фактически вся ее иммунная система держалась на паре клеток, которые неустанно работали, создавая новые клетки крови. Чтобы понять масштаб этого явления, нужно сравнить с нормой. Когда человек рождается, в его костном мозге находится около 20 000 гемопоэтических стволовых клеток. Из них примерно 1000–1300 активно работают одновременно, постоянно пополняя запасы крови. Это обеспечивает надежное обновление: если одна клетка выходит из строя, ее заменяют десятки других.

Но с возрастом количество работающих стволовых клеток неуклонно сокращается. Одни истощаются от постоянного деления, другие накапливают мутации и уходят в покой, третьи погибают. К концу жизни ван Андель-Шиппер этот пул сократился настолько радикально, что практически вся ее кроветворная система зависела от двух последних «бойцов».

Это открытие позволило ученым выдвинуть гипотезу о существовании фундаментального верхнего предела продолжительности человеческой жизни, обусловленного истощением стволовых клеток. Даже если человек избежал всех болезней, сохранил здоровое сердце и мозг, его жизнь может упереться в биологический потолок: момент, когда последние активные гемопоэтические стволовые клетки исчерпают свой лимит делений.

Когда количество работающих клеток сокращается до единиц, организм теряет способность эффективно обновлять кровь и поддерживать иммунную систему. Это похоже на завод, где из тысяч рабочих остались всего двое – они могут какое-то время поддерживать производство, но малейший сбой станет катастрофой.

История Хенрикье ван Андель-Шиппер показывает, что старение – это не просто накопление болезней, а фундаментальное истощение регенеративного потенциала. И возможно, именно исчерпание наших стволовых клеток определяет ту самую границу, которую человеческая жизнь пока не может преодолеть.

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК) – революционное открытие Синъи Яманаки, за которое он получил Нобелевскую премию. Зрелые клетки можно перепрограммировать обратно в плюрипотентное состояние с помощью четырех факторов транскрипции. Например, берем клетку кожи, помещаем ее в чашку Петри, добавляем факторы Яманаки, получаем иПСК, похожую на эмбриональную. Из иПСК можно вырастить любую клетку тела. Преимущества – нет этических проблем, можно получить из собственных клеток пациента, нет отторжения. Проблемы такого подхода – риск мутаций и опухолей, нестабильность, малый выход продукта. иПСК пока сложно и дорого производить в клинических масштабах, но технологии развиваются. Вполне вероятно, что иПСК – будущее персонализированной регенеративной медицины.

С возрастом количество и функциональность стволовых клеток падают. Гемопоэтических стволовых клеток становится либо меньше, либо они работают хуже. Запас нейральных стволовых клеток резко снижается, нейрогенез замедляется в 10–100 раз. Сателлитных клеток в мышцах меньше, они хуже активируются, развивается саркопения. Мезенхимальных стволовых клеток в костном мозге меньше, снижается способность к дифференцировке, развивается остеопороз, хуже заживают переломы.

Даже при достаточном количестве стволовые клетки работают хуже: медленнее делятся, чаще ошибаются при дифференцировке, хуже реагируют на сигналы повреждения, накапливают мутации.

Почему стволовые клетки стареют? На них влияют все те процессы, которые упоминались в предыдущих разделах главы.

Репликативное старение – частое деление укорачивает теломеры, клетка входит в сенесценцию или умирает. Накопление повреждений ДНК – мутации нарушают функциональность или превращают их в раковые стволовые клетки. Окислительный стресс повреждает стволовые клетки. Поэтому некоторые стволовые клетки живут в гипоксической нише, среде с низким кислородом – это защита от окислительного стресса, продлевающая их функциональность.

Старение стволовых клеток и тканей происходит из-за поломок внутри самих клеток и отравления их окружения. Сначала сбиваются эпигенетические настройки, и клетки теряют инструкции, как правильно обновляться. Затем выходят из строя митохондрии, лишая клетки энергии для ремонта.

Ситуацию добивает старение ниши – среды обитания клеток. Внеклеточный матрикс грубеет, а в крови копятся факторы воспаления, которые работают как яд. Эти сигналы заставляют стволовые клетки преждевременно стареть или впадать в спячку. Опыты с переливанием крови подтвердили, что именно воспаленная кровь старых особей блокирует деление клеток, в то время как чистая молодая кровь способна их оживить.

В итоге ткани перестают обновляться. Мышцы сохнут, в мозге перестают рождаться новые нейроны, а сердце и иммунитет слабеют. Старение стволовых клеток приводит к тому, что в организме просто не остается ресурса для замены старых деталей новыми.

Регенеративная медицина уже десятилетиями спасает жизни через пересадку костного мозга, кожи и роговицы. Сейчас ученые готовят революцию: успешно испытывают выращивание новых нейронов для лечения болезни Паркинсона и создание бета-клеток, которые позволяют диабетикам обходиться без инсулина. В стадии исследований находятся даже полное восстановление сердца после инфаркта и выращивание целых органов.

Омолодить собственные стволовые клетки можно и без пересадок. Физические нагрузки выделяют ирисин и другие сигналы, которые заставляют мозг и мышцы обновляться. Короткое голодание и ограничение калорий запускают очищение клеток и заставляют кроветворную систему и иммунитет (вилочковую железу) активно производить новые элементы. Противовоспалительная диета и препараты вроде рапамицина или сенолитиков очищают среду обитания клеток от ядов старости.

Самые футуристичные методы включают поиск омолаживающих белков в молодой крови (например, GDF11 или Klotho) и частичную перезагрузку генетических меток факторами Яманаки. Это позволяет клеткам сбросить биологический возраст, не теряя своих функций. В итоге медицина движется от простой замены изношенных тканей к полному внутреннему обновлению ресурсов организма.

У терапии стволовыми клетками есть и вполне существенные риски. Например, опухоли – плюрипотентные клетки могут образовать тератомы или стать раковыми. Неконтролируемая дифференцировка – клетки превращаются не в те типы. Иммунное отторжение, если клетки не от самого пациента. Инфекции или мутации при культивировании клеток вне организма.

Чудо-клиники предлагают стволовые терапии без доказательств эффективности. Проверяйте, что терапия одобрена регуляторами или проходит легитимные испытания.

Стволовые клетки – внутренний фонд обновления. Берегите их. Чем дольше они спят и меньше расходуются, тем дольше можно использовать их потенциал, когда это действительно будет необходимо организму.