Представьте себе два автомобиля одного года выпуска и одной модели, сошедших с конвейера в один день. Первый попал к заботливому владельцу. Регулярное техобслуживание строго по расписанию. Качественное топливо с проверенных заправок. Хранение в теплом сухом гараже. Аккуратная езда без резких стартов и экстренных торможений. Своевременная замена масла, фильтров, тормозных колодок.

Второй автомобиль достался человеку с иным подходом к жизни. Техобслуживание – только когда что-то явно сломалось. Бензин – какой дешевле, на случайных заправках. Парковка – под дождем и снегом, на улице. Стиль езды – педаль в пол при старте, резкое торможение в последний момент. Масло не менялось годами, фильтры забиты, тормоза скрипят.

Через десять лет эти машины будут выглядеть совершенно по-разному, хотя формально у них один и тот же паспортный возраст. Первая сохранит товарный вид, заведется с полоборота, проедет еще 100 000 километров без серьезного ремонта. Вторая покроется ржавчиной, будет стучать и дымить, ее двигатель выработает ресурс, а ходовая рассыплется на первой же яме. Разница – не в годах выпуска, а в том, как с ними обращались.

Точно так же работает человеческий организм. Два человека, родившихся в один день, могут иметь совершенно разный биологический возраст к 50 или 60 годам – в зависимости от того, как они прожили эти десятилетия. И дело не только в очевидных факторах вроде курения пачки сигарет в день или ежедневного злоупотребления алкоголем. Даже такие, казалось бы, безобидные привычки – регулярные перекусы между едой, засиживаться за экраном допоздна, хроническое недосыпание на час-другой каждую ночь – влияют на скорость старения на молекулярном уровне.

Что именно происходит внутри клеток, когда мы ведем нездоровый образ жизни? Ученые выделяют несколько ключевых механизмов, которые связывают наши повседневные привычки с процессами старения. В этой главе мы ознакомимся с ними лишь кратко, чтобы более подробно вернуться в главе про биологию нашего старения, где будут и полезные советы по предотвращению ускоренного старения по этим и другим механизмам.

Рисунок 3. Биологический возраст не равен паспортному

Первый фундаментальный механизм – повышение жесткости и разрушение белков внеклеточного матрикса, в первую очередь коллагена и эластина.

Представьте себе здание. У него есть внутренние помещения с мебелью и оборудованием – это клетки нашего организма. Но прежде всего у здания есть каркас – несущие стены, балки, перекрытия, арматура, – который держит всю конструкцию. Без прочного каркаса самая дорогая мебель и современное оборудование окажутся в куче обломков.

Внеклеточный матрикс и есть тот каркас нашего тела. Это сложная трехмерная сеть белков и полисахаридов, которая заполняет пространство между клетками, связывает их в ткани, придает им форму и механические свойства. Ведь клетки – это капельки жидкости в тончайшей жировой обертке, и даже тело медузы вынуждено иметь каркас из внеклеточного матрикса, чтобы питаться и перемещаться. Благодаря матриксу:

• кожа эластична;

• сосуды гибки и упруги;

• хрящи в суставах амортизируют удары;

• связки удерживают кости.

Внеклеточный матрикс – не просто наполнитель между клетками, это активная, структурированная среда, от которой зависит работа всех тканей.

Главные белки внеклеточного матрикса – коллаген и эластин. Коллаген – самый распространенный белок в человеческом теле, составляет треть всей белковой массы организма. Он образует прочные волокна, которые работают как стальные тросы – обеспечивают прочность на разрыв. Эластин – это белок-пружина, который позволяет тканям растягиваться и возвращаться в исходное состояние. Вместе они создают идеальное сочетание: прочность плюс гибкость.

В молодости этот каркас прочен и эластичен. Коллагеновые волокна правильно организованы, прочно соединены между собой, но не чрезмерно. Эластин может растягиваться и сокращаться тысячи раз без потери свойств. Кожа упруга – оттяните и отпустите, она мгновенно вернется на место. Сосуды гибки – пульсовая волна проходит по ним плавно, стенки амортизируют давление. Суставы подвижны – хрящ скользит легко, связки держат, но не сковывают.

С возрастом – особенно при неблагоприятном образе жизни – происходит катастрофа каркаса.

Первый процесс – гликирование, о котором мы уже говорили в контексте быстрых углеводов. Избыток глюкозы в крови приводит к тому, что молекулы сахара химически реагируют с белками, образуя конечные продукты гликирования (AGEs). Эти молекулы действуют как неправильные сшивки между волокнами коллагена и эластина.

Представьте обычную ткань – мягкую, эластичную. Она может растягиваться, сминаться, возвращать форму. А теперь вообразите, что на нее пролили канцелярский клей. После высыхания ткань уже нельзя починить. Она больше не гнется как раньше: при попытке согнуть ее она трескается, ломается, рвется. Эластичность утрачена навсегда. Так же работает гликирование: случайные сшивки между белками превращают гибкий матрикс в жесткую, хрупкую структуру.

Второй процесс – окислительное повреждение белков матрикса свободными радикалами. Коллаген и эластин – долгоживущие белки. Молекулы коллагена в некоторых тканях могут существовать десятилетиями, не обновляясь. Это означает, что они десятилетиями подвергаются атаке свободных радикалов – тех самых агрессивных молекул, которые производятся поврежденными митохондриями и другими клеточными процессами.

Представьте металлический каркас здания, который постоянно находится под дождем. Год за годом вода окисляет металл, образуется ржавчина, балки становятся хрупкими, теряют прочность. Примерно так же свободные радикалы «ржавят» белки матрикса. Молекулы коллагена и эластина окисляются, их структура нарушается, они фрагментируются, теряют функциональность.

Этот процесс ускоряется при всех факторах, которые повышают производство свободных радикалов: избытке калорий, гиподинамии (плохо работающие митохондрии), курении, ультрафиолетовом излучении, хроническом воспалении, стрессе.

Третий процесс – снижение синтеза новых белков матрикса. Внеклеточный матрикс не статичен – он постоянно обновляется, хоть и медленно. Специальные клетки – фибробласты в коже и связках, хондроциты в хрящах, гладкомышечные клетки в сосудах – производят новый коллаген и эластин, заменяя поврежденные молекулы. С возрастом эти клетки работают все хуже.

Производство коллагена снижается примерно на 1 % в год после 25 лет. К 60 годам вы производите вдвое меньше коллагена, чем в молодости.

Производство эластина падает еще драматичнее – практически до нуля после полового созревания, организм почти полностью теряет способность создавать новый эластин.

Это как здание, в котором прекратился текущий ремонт. Повреждения накапливаются, а починки нет. Старые балки не заменяются новыми. Трещины не замазываются. Постепенно каркас слабеет, пока не начинает рушиться.

Четвертый процесс – избыточная активность ферментов, разрушающих матрикс. Существуют специальные ферменты – матриксные металлопротеиназы (ММП), – которые разрезают белки внеклеточного матрикса. В норме это нужно, чтобы обновить коллаген, его сначала необходимо разрезать и удалить. ММП работают как бригада демонтажников – убирают старое, чтобы освободить место для нового. Но они не могут разбирать склеенный гликированием каркас и помогают перестраивать лишь здоровые участки. При хроническом воспалении, ультрафиолетовом облучении, курении активность этих ферментов резко возрастает. Они начинают разрушать матрикс быстрее, чем клетки успевают его восстанавливать. Как если бы демонтажная бригада работала в три смены без выходных, а строительная – один час в неделю. Здание разбирается быстрее, чем ремонтируется. Когда внеклеточный матрикс деградирует, последствия видны повсюду в организме.

• Кожа: морщины, дряблость, потеря тонуса. Кожа буквально сползает вниз под действием гравитации, потому что коллагеновый и эластиновый каркас, который держал ее, разрушился.

• Сосуды: жесткие стенки артерий повышают кровяное давление, увеличивают нагрузку на сердце. Снижается способность сосудов расширяться и сужаться по потребности. Нарушается доставка кислорода и питательных веществ к тканям.

• Суставы: разрушение коллагена в хрящах приводит к остеоартриту – кости начинают тереться друг о друга, каждое движение причиняет боль. Разрушение коллагена в связках снижает стабильность суставов, повышает риск травм.

• Кости: коллаген составляет основу костной ткани, на которую откладываются минералы. Когда коллагеновая матрица в костях деградирует, они становятся хрупкими – развивается остеопороз.

• Легкие: эластин в альвеолах – легочных пузырьках, где происходит газообмен, – позволяет им расширяться на вдохе и спадаться на выдохе. Потеря эластина приводит к эмфиземе: альвеолы растягиваются, но не могут сократиться обратно, газообмен нарушается.

• Глаза: помутнение и затвердевание хрусталика (катаракта), потеря эластичности – невозможность сфокусироваться на близких объектах (возрастная дальнозоркость).

Как вы видите, разрушение внеклеточного матрикса – это не просто косметическая проблема морщин. Это системная катастрофа, которая подрывает структурную целостность всего организма. Это то, что в первую очередь делает старика стариком – видимо, ощутимо, измеримо.

И это тот механизм, на который мы можем влиять образом жизни – конкретно, видимо, ежедневно.

1. Избегайте избытка сахара (меньше гликирования).

Держите уровень глюкозы натощак ниже 5,6 ммоль/л, а постпрандиальной глюкозы (через 1–2 часа после еды) – ниже 6,5–7,0 ммоль/л, гликированный гемоглобин HbA1c ниже 5,7 %.

Именно постпрандиальные пики – главный источник гликирования: чем выше и дольше глюкоза после еды, тем больше сшивается коллаген. Это значит:

• потреблять минимум добавленных сахаров (менее 25 г в день);

• отказаться от сладких напитков;

• выбирать продукты с низким гликемическим индексом;

• сочетать углеводы с белком и клетчаткой;

• начинать прием пищи с овощей и белка.

ВОЗ рекомендует снижать общее потребление свободных сахаров: добавленные сахара плюс сахара в меде/сиропах/соках до менее 10 % суточной энергии. Кроме того, ожидается возможная дополнительная польза при менее 5 % (примерно 25 г/сут. при 2000 ккал энергетической ценности рациона). С каждым процентом снижения гликированного гемглобина HbA1c, каждым сглаженным постпрандиальным пиком – меньше сшивок коллагена, жесткости тканей, ускоренного старения.

2. Поддерживайте антиоксидантную защиту (меньше окисления).

Не горстями БАДов, а ежедневными порциями овощей и фруктов разных цветов – в них содержатся полифенолы, каротиноиды, витамин С. Наблюдательные метаанализы связывают более высокое потребление фруктов и овощей с более низкой смертностью; в некоторых анализах максимальная ассоциация наблюдалась около ~800 г/сут. (≈10 порций), в других – эффект плато достигался при около ~5 порций/сут. Добавьте зеленый чай (катехины), жирную рыбу два-три раза в неделю (омега-3), орехи (витамин Е, селен).

Избегайте жареного на высоких температурах – там образуются свободные радикалы.

И главное – физическая активность. Она повышает собственную антиоксидантную систему организма, и этого не заменит ни один препарат.

3. Стимулируйте производство коллагена (правильное питание и нагрузки).

Нужен полноценный белок – минимум 1 г на килограмм веса, до 1,6 г для пожилых людей, аминокислоты пролин и лизин – из мяса, яиц, бобовых. Необходим витамин С – не менее 200 мг в день (это два киви или один болгарский перец).

Критически важны механические нагрузки: силовые упражнения и с сопротивлением буквально сигнализируют фибробластам синтезировать новый коллаген. Без нагрузки не будет синтеза, это физиология.

4. Снижайте хроническое воспаление (меньше активности разрушающих ферментов).

Здесь работает все вышеперечисленное плюс нормализация веса (жировая ткань – источник воспалительных цитокинов), здоровый сон не менее семи часов (недосыпание повышает С-реактивный белок), управление стрессом (кортизол активирует матриксные металлопротеиназы). Стоит контролировать маркеры: СРБ в анализах должен быть ниже 1 мг/л, это достижимая цель при правильном образе жизни.

Это не теория. Это измеримые параметры крови, это объективные изменения плотности кожи на ультразвуке, это разница в жесткости артерий при тонометрии. То, что отличает биологический возраст от паспортного – и это находится в зоне вашего ежедневного контроля.

Каркас можно укрепить. Но для этого нужно понимать, чтó его разрушает.

Второй фундаментальный механизм – митохондриальная дисфункция.

Митохондрии – это крошечные органеллы внутри каждой клетки нашего тела (за исключением эритроцитов), которые выполняют функцию энергетических станций. Они превращают питательные вещества – глюкозу из углеводов, жирные кислоты из жиров – в универсальную энергетическую валюту организма: молекулу АТФ (аденозинтрифосфата). Без этой энергии невозможно ничего: ни сокращение мышц, ни проведение нервных импульсов, ни синтез белков, ни деление клеток.

Для взрослого человека среднего веса – около 70 кг – суточный оборот АТФ составляет примерно 50–70 кг в сутки. Речь идет не о запасе энергии, который где-то хранится в клетках, а о непрерывном обороте: одна и та же молекула АТФ в течение дня многократно синтезируется и тут же расходуется, проходя тысячи циклов гидролиза и ресинтеза.

В каждой клетке – от нескольких сотен до нескольких тысяч митохондрий, в зависимости от ее энергетических потребностей. В клетках сердечной мышцы, которая сокращается непрерывно на протяжении всей жизни, митохондрий особенно много – они занимают до трети объема клетки. В клетках мозга, потребляющего 20 % всей энергии организма при массе в 2 % от веса тела, митохондрий тоже очень много.

Но, как и любая электростанция, митохондрии производят отходы. В процессе превращения питательных веществ в энергию образуются свободные радикалы – агрессивные молекулы с неспаренным электроном, которые способны повреждать все, с чем соприкасаются: ДНК, белки, липидные мембраны. В небольших количествах свободные радикалы даже полезны – они служат сигнальными молекулами, участвуют в иммунных реакциях, стимулируют защитные механизмы клетки. Проблема начинается, когда их становится слишком много.

У молодого здорового человека, ведущего активный образ жизни, митохондрий много, они работают эффективно – много энергии на выходе, мало отходов. Клетка успевает нейтрализовать свободные радикалы с помощью антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы. Баланс поддерживается, система работает как часы.

С возрастом – особенно при неблагоприятном образе жизни – ситуация меняется. Митохондрии становятся, образно говоря, ленивыми. Их количество в клетке уменьшается – возникает процесс, который называется митохондриальным истощением. Оставшиеся митохондрии работают менее эффективно: больше отходов на единицу произведенной энергии. Выработка свободных радикалов растет, а активность антиоксидантных ферментов снижается. Клетка перестает справляться с нагрузкой, повреждения накапливаются – развивается окислительный стресс.

Что еще хуже, стареющие митохондрии теряют метаболическую гибкость – способность переключаться между разными источниками топлива. В норме митохондрии могут использовать и глюкозу (из углеводов), и жирные кислоты (из жиров), в зависимости от того, что доступно. Только что поели – используем глюкозу из пищи. Проголодались – переключаемся на жировые запасы. Эта гибкость обеспечивает стабильность энергоснабжения в разных условиях.

При сидячем образе жизни и постоянном избытке углеводов в рационе митохондрии разучиваются эффективно сжигать жир. Они становятся зависимыми от глюкозы.

Когда глюкозы много – после очередного перекуса – все хорошо, энергии достаточно. Но стоит уровню сахара в крови немного снизиться – между приемами пищи, – и человек чувствует слабость, раздражительность, непреодолимую тягу к сладкому. А жировые отложения продолжают накапливаться, потому что организм не умеет их эффективно использовать.

Третий фундаментальный механизм – хроническое низкоуровневое воспаление.

Мой друг Клаудио Франчески метко назвал его инфламмейджингом 25 лет назад (от английских слов inflammation – воспаление и aging – старение). Чтобы понять, что это такое, нужно сначала вспомнить, как работает нормальное воспаление.

Воспаление – это защитная реакция организма на травму или инфекцию. Порезались – иммунные клетки устремляются к месту повреждения. Выделяют сигнальные молекулы – цитокины, – которые привлекают еще больше защитников. Уничтожают патогены, которые могли проникнуть через рану. Расчищают мертвые клетки и обломки тканей. Способствуют заживлению. Через несколько дней рана затягивается, воспаление стихает, все возвращается в норму.

Проблема возникает, когда воспаление становится хроническим – постоянным, системным, не связанным с конкретной травмой или инфекцией. При нездоровом образе жизни – висцеральном ожирении (жир вокруг внутренних органов особенно опасен), хроническом недосыпании, постоянном стрессе, употреблении ультрапереработанных продуктов, курении – маркеры воспаления в крови постоянно повышены. Иммунная система находится в состоянии хронической мобилизации, постоянной боевой тревоги. Но врага, которого нужно уничтожить, нет. Армия готова к бою, нервничает, периодически открывает огонь – но цели не видит.

В результате страдают собственные ткани организма. Стенки сосудов повреждаются воспалительными молекулами, на повреждениях образуются атеросклеротические бляшки, сужающие просвет артерий. Суставы воспаляются, хрящевая ткань разрушается – развивается артрит. Нервные клетки гибнут под воздействием хронического нейровоспаления – ухудшаются когнитивные функции, возрастает риск деменции. Опухолевые клетки, которые в норме уничтожаются иммунной системой, получают шанс выжить и размножиться – воспаление создает для них благоприятную среду.

Хроническое воспаление лежит в основе большинства возрастных заболеваний: атеросклероза, диабета второго типа, артрита, болезни Альцгеймера, многих видов рака.

Это не совпадение, а причинно-следственная связь. Инфламмейджинг – один из центральных механизмов старения.

Четвертый фундаментальный механизм – эпигенетические изменения.

ДНК – это инструкция для построения и функционирования организма, огромная молекула, содержащая около 20 000 генов. Но не все они активны в каждой клетке в каждый момент времени. В клетке печени работают гены, нужные для метаболизма токсинов и синтеза белков крови. В нейроне – гены для передачи нервных импульсов. В клетке иммунной системы – гены для распознавания и уничтожения патогенов. Хотя ДНК у всех этих клеток одинаковая (все они произошли от одной оплодотворенной яйцеклетки), активные гены различаются.

Эпигенетика – это система переключателей, которая определяет, какие гены включены, а какие выключены в конкретной клетке в этот момент. Главный механизм – метилирование ДНК: прикрепление маленьких химических групп (метильных групп, CH₃) к определенным участкам генома. Метилированные гены, как правило, выключены – метильная группа как бы запечатывает ген, не давая клеточному аппарату его прочитать. Неметилированные гены включены, активны.

С возрастом рисунок метилирования ДНК меняется. Как если бы в книге постепенно стирались одни пометки, выпали одни закладки и появлялись другие, случайные. Гены, которые должны быть выключены, включаются. Гены, которые должны работать, замолкают. Клетка начинает путаться в своей программе, ее функции нарушаются. Печеночная клетка хуже справляется с детоксикацией. Нейрон хуже проводит импульсы. Иммунная клетка хуже распознает патогены.

Именно эпигенетические изменения лежат в основе часов старения – алгоритмов, которые по паттерну метилирования ДНК могут определить биологический возраст человека. И – что принципиально важно – эпигенетика пластична. Она меняется под влиянием образа жизни. Исследования показывают, что курение, ожирение, хронический стресс, недостаток сна ускоряют эпигенетическое старение. Биологические часы тикают быстрее, чем календарные. И наоборот – здоровое питание, регулярные упражнения, достаточный сон, управление стрессом могут замедлять эпигенетическое старение и даже частично обращать его вспять, откручивая биологические часы назад.

Одновременно происходит и подавление так называемых генов долголетия. Эти гены – не выдумка журналистов. Они реально существуют и активно изучаются. Наиболее известные – FOXO3 (определенные варианты этого гена в несколько раз чаще встречаются у 100-летних долгожителей), семейство сиртуинов SIRT1-7 (их иногда называют генами молодости), AMPK (главный сенсор энергетического статуса клетки).

Эти гены кодируют белки, которые активируют восстановительные механизмы клетки. Усиливают аутофагию – генеральную уборку. Повышают устойчивость к стрессу. Способствуют эффективной работе митохондрий. Подавляют воспаление. Улучшают ремонт ДНК. Люди с благоприятными вариантами этих генов живут дольше и болеют меньше.

Но есть ключевой момент: гены долголетия активируются в условиях умеренного метаболического стресса – голодания, физической нагрузки, температурных перепадов (холод или жара). Эволюционная логика понятна. Когда ресурсов мало и среда враждебна, организм включает режим выживания: беречь то, что есть, эффективнее ремонтировать повреждения, откладывать рост и размножение до лучших времен. Когда всего вдоволь и комфортно – можно расслабиться, расти, размножаться, не экономить ресурсы.

Когда мы живем в постоянном комфорте – едим вдоволь и часто, не напрягаемся физически (машина довезет, лифт поднимет), поддерживаем постоянную комфортную температуру (отопление зимой, кондиционер летом), – гены долголетия засыпают. Организм как бы решает: «Раз жизнь так хороша, зачем включать режим выживания? Можно расслабиться!» Но без активных генов долголетия клетки хуже справляются с накапливающимися повреждениями, и старение ускоряется.

Это объясняет парадокс, который долго не давал покоя исследователям: почему умеренное ограничение калорий продлевает жизнь практически у всех изученных организмов – от дрожжей и червей до мышей и обезьян? Почему регулярные физические нагрузки, которые, казалось бы, должны изнашивать организм, на самом деле замедляют старение? Почему практики вроде интервального голодания или закаливания, которые создают стресс, приносят пользу? Ответ – в активации генов долголетия.

Умеренный стресс не вредит организму, а тренирует его, включает защитные механизмы, которые в условиях постоянного комфорта остаются спящими.

Все эти механизмы ускоренного старения – повреждение внеклеточного матрикса, митохондриальная дисфункция, инфламмейджинг, эпигенетические изменения, подавление генов долголетия – взаимосвязаны и усиливают друг друга. Плохо работающие митохондрии производят больше свободных радикалов, которые повреждают ДНК и вызывают воспаление. Хроническое воспаление ускоряет эпигенетическое старение. Эпигенетические изменения подавляют гены, ответственные за здоровье митохондрий. В среде с жестким внеклеточным матриксом клетки испытывают хронический стресс, способствующий эпигенетическим изменениям, поломке митохондрий, активации воспалительных реакций. И так далее, по кругу. Это не отдельные поломки, а системный кризис – разрушение той сложной гармонии, которая поддерживает здоровье молодого организма.

Но есть и хорошая новость. Поскольку эти механизмы запускаются образом жизни, их можно обратить, изменив его. И поскольку они взаимосвязаны, воздействие на один из них может положительно повлиять на остальные. Разорвать порочный круг – и запустить круг добродетельный.