В 2013 году голливудская актриса Анджелина Джоли публично объявила о профилактическом удалении обеих молочных желез для предотвращения рака груди. Спустя два года она также перенесла операцию по удалению яичников в профилактических целях. На тот момент у нее не было рака ни молочной железы, ни яичников, зато определили, что есть высокий риск их развития.
Как же это определили? Генетическое тестирование выявило у нее наследственный синдром рака молочной железы и яичников (HBOC). Это состояние вызвано специфическими мутациями, преимущественно в генах BRCA, которые значительно повышают вероятность злокачественного перерождения клеток.
Есть два типа генов BRCA: BRCA1 и BRCA2. Для носителей мутаций в этих генах вероятность развития рака молочной железы к 70 годам составляет 57 и 40 % соответственно, а рака яичников – 40 и 18 %. Кроме того, рак молочной железы у таких пациентов обычно развивается в более молодом возрасте по сравнению с общей популяцией, а в 30 % случаев поражает обе молочные железы [16].
Мутировавшие гены могут передаваться потомству с определенной вероятностью. Таким образом, наследственный синдром рака молочной железы и яичников (HBOC) относится к категории наследуемых форм рака. Существуют и другие заболевания подобного типа.
Семейный аденоматозный полипоз – заболевание, при котором к 60 годам в 100 % случаев развивается рак толстой кишки. Это происходит из-за мутации в гене APC, делающей клетки слизистой оболочки кишечника особенно склонными к злокачественному перерождению. Для профилактики пациентам рекомендуется полное удаление толстой кишки в возрасте 20–30 лет [17].
Другой пример – синдром Линча, при котором наблюдается повышенная предрасположенность к различным видам рака: толстой кишки, матки, яичников, желудка и другим. Это связано с мутациями в группе генов, отвечающих за репарацию ошибок спаривания (mismatch repair genes), что повышает риск злокачественного перерождения клеток по всему организму.
Важно понимать: наследуемые формы рака не стоит путать с так называемыми раковыми семьями. Если в семье просто много случаев рака, это не означает наличие наследственного генетического заболевания. В эпоху, когда раком заболевает каждый второй, а члены семьи часто имеют схожие многолетние привычки, множественные случаи рака в одной семье – явление совершенно обычное.
Поэтому генетическое тестирование обычно проводится только в ограниченных случаях, когда наследственная природа сильно подозревается на основании семейного анамнеза, и строго по установленным критериям. Наличие генетической мутации, повышающей риск развития рака, может повлиять как на психологическое состояние кровных родственников, так и на важные жизненные события самого человека – вступление в брак, трудоустройство и другие. Как правило, тестирование проводится крайне осторожно, только после тщательного консультирования со специалистами: врачами-генетиками, онкологами, сертифицированными генетическими консультантами и медицинскими сестрами соответствующей квалификации. Причем подобные консультации требуют немалого количества времени.
Тело развивается из одной-единственной клетки – оплодотворенной яйцеклетки. Все клетки организма рождаются в результате ее деления. Каждая клетка содержит генетический «чертеж» для построения тела. Он записан в молекулах ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), которые хранят информацию подобно коду.
Однако, глядя на свое тело, трудно поверить, что все его части произошли из одной клетки – настолько по-разному устроены различные органы. Глаза, нос, рот, конечности, желудок и кишечник, легкие, сердце – каждый обладает совершенно уникальным строением и функциями. Это часто приводит к ошибочному представлению, будто клетки разных органов используют разные «чертежи». Многие полагают, будто клетки глаз имеют свой особый код, клетки желудка – свой, и так далее.
Но это не так. Повторю: все клетки тела руководствуются одной и той же копией исходного «чертежа», как и оплодотворенная яйцеклетка. Тогда почему же формируются органы с такими разными функциями? На самом деле разные клетки читают разные части этого «чертежа».
Если объяснять упрощенно, можно представить толстую книгу инструкций, где для каждого органа есть свои правила: клетки кишечника читают только главу 3, главу 30 и главу 300, а остальное игнорируют. Эти «главы» соответствуют различным генам. У человека таких около 22 000. Если быть точным, эти 22 000 разделов занимают всего несколько процентов от всей «книги», а остальное – «предисловия», «послесловия», «указатели» и другие вспомогательные (или вообще не используемые) страницы.
Получается сложновато, но главное вот что: все клетки имеют одинаковый «чертеж» и одинаковые гены, но в зависимости от местоположения активируют лишь нужные гены, оставляя остальные неактивными. Гены в клетках строго контролируются – они включаются или выключаются, что и позволяет клеткам выполнять разные функции. Эритроциты и тромбоциты не содержат ядра и поэтому не несут генетической информации. Еще исключения – сперматозоиды и яйцеклетки, которые содержат половинный набор генетической информации для передачи следующему поколению.
Все гены в нашем организме унаследованы от родителей. Наследственные формы рака возникают, когда человек получает от родителей специфические мутации в определенных генах. Поскольку эти изменения присутствуют в оплодотворенной яйцеклетке, впоследствии мутация распространяется на все клетки тела. Их называют зародышевыми (герминальными).
С другой стороны, если исследовать гены при ненаследственных формах рака, в большинстве случаев можно обнаружить специфические мутации, приведшие к трансформации клеток в раковые. Однако эти изменения возникают локально, поэтому и не присутствуют во всех клетках организма. Их называют соматическими. Первые представляют собой врожденные генетические изменения, вторые – приобретенные в течение жизни.
Подавляющее большинство случаев рака относится ко второй категории, тогда как наследственные формы встречаются относительно редко. Иными словами, наследственный рак – достаточно редкое заболевание.
ДНК – это крупная кислотная химическая молекула, которая хранится в ядре клетки, что и объясняет ее название «нуклеиновая кислота». ДНК имеет длинную нитевидную структуру, состоящую из повторяющихся единиц – нуклеотидов. Существует четыре типа нуклеотидов: аденин (А), гуанин (G), цитозин (C) и тимин (T). ДНК представляет собой цепочку, где эти четыре вещества соединены в различной последовательности. Даже такое объяснение многим покажется сложным. Попробуем представить длинный поезд, состоящий из десятков тысяч вагонов, где всего четыре типа: вагон-ресторан, спальный, сидячий и багажный. Их расположение варьируется: где-то они следуют в определенном порядке, а где-то можно увидеть пять спальных вагонов подряд. Именно так устроена ДНК. В случае человеческой ДНК такой «поезд» насчитывал бы около шести миллиардов «вагонов».
Удивительно, но последовательность нуклеотидов A, G, C, T образует своего рода шифрованный код, который при расшифровке позволяет синтезировать различные белки.
Белки выполняют в организме множество функций, выступая в роли разнообразных ферментов, которые поддерживают жизнедеятельность. Если говорить точнее, сама ДНК не является непосредственно шифрованным кодом. Сначала она копируется в другую форму – РНК, и уже она служит чертежом для создания белков. Процесс копирования ДНК в РНК называется транскрипцией, а процесс создания белка на основе РНК – трансляцией. Эта РНК называется мРНК (матричная РНК), поскольку переносит генетический код ДНК.
Почему же этот процесс настолько сложен и почему ДНК не переводится напрямую? Точного ответа нет. Однако, согласно гипотезе мира РНК, предполагающей, что жизнь зародилась на основе РНК, можно предположить, что РНК и производимые ею белки имеют древнюю и тесную взаимосвязь. Вероятно, организмы, которые позже стали использовать ДНК в качестве носителя генетической информации, унаследовали эту древнюю систему синтеза белков.
Стоит отметить, что, в отличие от ДНК, в РНК вместо тимина (T) используется урацил (U). Последовательность из четырех оснований (A, G, C, U) образует код, где каждые три буквы соответствуют определенной аминокислоте. Например, UGU и UGC кодируют цистеин, UGG – триптофан, а UAU и UAC – тирозин.
Эти тройки нуклеотидов называются кодонами. Когда аминокислоты соединяются в цепь, образуются различные белки. Иначе говоря, белки синтезируются именно в той последовательности, которую задает расположение кодонов. Эти белки выполняют множество функций – они формируют тело человека и поддерживают его жизнедеятельность.
Для синтеза белка одной только последовательности аминокислот недостаточно – необходимо указание, где начинать и заканчивать «перевод» длинной цепи РНК. На самом деле и эти сигналы задаются кодонами: стартовый кодон – AUG, стоп-кодоны – UGA, UAA, UAG. Стартовый кодон одновременно кодирует аминокислоту метионин, то есть трансляция начинается с метионина. Это правило, за редкими исключениями, универсально для всех – от бактерий и грибов до растений, насекомых и человека.
Почему код аминокислот состоит именно из трех нуклеотидов? Будет ли система работать с двумя или четырьмя буквами? На этот вопрос есть элегантный и логичный ответ. Всего существует 20 аминокислот, трехбуквенный код – это минимально необходимое количество символов для их кодирования. Если бы код состоял из двух букв, возможных комбинаций было бы только 16 4 × 4, что недостаточно для всех аминокислот. С другой стороны, четырехбуквенный код давал бы 256 комбинаций 4 × 4 × 4 × 4, что создавало бы избыточность. Трехбуквенный обеспечивает 64 возможные комбинации 4 × 4 × 4, чего достаточно для кодирования всех аминокислот.
Рис. 18. Сворачивание молекулы ДНК
ДНК в виде длинной нити не просто свободно плавает в ядре клетки. Сначала две нити образуют двойную спираль, которая затем наматывается на белковые структуры – гистоны, формируя нуклеосомы. Эти нуклеосомы соединяются в хроматиновые волокна диаметром около 10 нанометров. Они многократно складываются, образуя хромосомы, которые и хранятся в ядре.
Хотя словесное описание может показаться сложным, на схеме эта структура видна сразу: ДНК → нуклеосомы → хроматиновые волокна → хромосомы – подобно тому, как тонкие нити сплетаются в пряжу.
У человека 46 хромосом, и гены распределены по ним.
Рис. 19. Коды для обозначения аминокислот (кодоны)
Хромосомы наследуются в количестве 23 от отца и 23 от матери, образуя пары. Половина наших хромосом впоследствии передается нашим детям. Биологическая разница между полами определяется 23-й парой – половыми хромосомами. Мужчины имеют комбинацию X и Y хромосом, женщины – две X хромосомы. Таким образом, ребенок наследует либо X, либо Y хромосому от отца (XY) и одну X хромосому от матери (XX), получая в результате комбинацию XY (мальчик) или XX (девочка). Эта простая логика объясняет, почему вероятность рождения мальчика и девочки статистически равна.
Иногда встречаются случаи, когда у человека оказывается одна лишняя хромосома (всего получается 47). Это называется трисомией. Она наиболее распространена по 21-й хромосоме – синдром Дауна. Другие частые случаи – трисомия по 13-й хромосоме (синдром Патау) и по 18-й хромосоме (синдром Эдвардса). Эти врожденные заболевания возникают, когда хромосомы родителей не разделяются пополам должным образом и ребенок получает 24 хромосомы от одного из родителей.
Хромосомные аномалии могут затрагивать любую из 23 пар, но не все приводят к заболеваниям. Большинство случаев заканчивается выкидышем или мертворождением, поэтому они не классифицируются как заболевания. Считается, что 70–80 % всех беременностей заканчиваются незамеченными выкидышами, преимущественно из-за хромосомных аномалий [18]. Сам факт рождения ребенка можно считать чудом.
С древних времен люди замечали, что дети наследуют черты родителей – форму глаз и носа, телосложение. Однако раньше считалось, что признаки отца и матери просто смешиваются в потомстве, подобно тому, как синяя и красная краска дают фиолетовый цвет. Предполагалось, что характеристики родителей равномерно перемешиваются, создавая новые промежуточные черты.
В 1866 году австрийский монах Грегор Мендель, скрещивая в монастырском саду почти 30 тысяч гороховых растений, впервые в мире открыл истинные законы наследственности. Он доказал, что такие признаки, как форма семян, цвет цветков или высота стебля, не смешиваются в потомстве, образуя промежуточные варианты. Вместо этого они передаются из поколения в поколение как самостоятельные частицы – неизменные единицы наследственности. Их комбинации определяют признаки гороха, подчиняясь строгим математическим закономерностям. Это фундаментальное открытие позже получило название «закон Менделя».
В то время эта теория осталась совершенно непонятой и даже подверглась насмешкам. В 1884 году Мендель ушел из жизни, так и не получив признания. Частицы, в существовании которых он был абсолютно убежден, позже получили название «гены».
В 1900 году трое ботаников – голландец Хуго де Фриз, немец Карл Эрих Корренс и австриец Эрих фон Чермак – независимо друг от друга опубликовали важные закономерности наследственности. Но эти законы оказались в точности теми, что были открыты и описаны Менделем почти полвека назад. Его забытые работы, таким образом, переоткрыли.
Рис. 20. Г. Мендель
Возник вопрос: «Каким же образом существуют гены в организме?» Ответ на него нашли к 1915 году.
Открытие хромосом и доказательство их роли как носителей наследственной информации принадлежит Томасу Ханту Моргану, работавшему с плодовыми мушками дрозофилами. За эти исследования он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1933 году.
Уже в 1920-х годах установили, что хромосомы состоят из белка и ДНК. Однако структура ДНК в то время оставалась неизвестной.
Переломный момент произошел в 1953 году, когда ученые Кембриджского университета Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик, опираясь на рентгенограммы физика Мориса Уилкинса и химика Розалинд Франклин, определили, что ДНК имеет структуру двойной спирали.
В 1961 году исследовательская группа Национальных институтов здоровья США (NIH) совершила новое открытие: первый расшифрованный кодон (UUU) кодировал аминокислоту фенилаланин. Это положило начало полной расшифровке соответствий между кодонами и аминокислотами. Человечество впервые в истории расшифровало генетический код, заложенный в основу жизни.
Рис. 21. Д. Уотсон
Рис. 22. Ф. Крик
Рис. 23. М. Уилкинс
В 1962 году Уотсон, Крик и Уилкинс получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за расшифровку структуры ДНК. В 1968 году Маршалл Ниренберг, Роберт Холли и Хар Гобинд Корана были удостоены той же премии за расшифровку генетического кода и механизма синтеза белка. Все эти открытия были совершены всего за несколько десятилетий XX века.
Факт сходства детей с родителями оказался физически и химически объяснимым явлением. В этом процессе нет места сверхъестественным силам – лишь красивая и упорядоченная наука.