В главе 29 мы обнаружили, что иногда увеличение продолжительности жизни короткоживущих животных необходимо для их успешного выживания и размножения. Пластичность продолжительности жизни позволяет им переживать сезонные изменения среды, неблагоприятные периоды или совершать миграции, невозможные при короткой продолжительности жизни. У долгоживущих животных эта необходимость гораздо меньше, поэтому пластичность продолжительности жизни у них должна устраняться эволюцией, чтобы не позволить патогенам продлевать жизнь хозяина. Зависимость пластичности старения от общей продолжительности жизни ожидаема: чем меньше живет животное, тем более пластичным должно быть его старение (см. главу 16). Например, благоприятное воздействие ограничения диеты на продолжительность жизни обратно пропорционально общей продолжительности жизни животного [140]:
• черви живут 20 дней, увеличение продолжительности жизни при голодании — 200 %;
• мухи живут 100 дней, увеличение — на 100 %;
• мыши живут 2 года, увеличение — на 30–50 %.
Почему этот факт так важен для исследования долголетия?
Большинство экспериментов в области старения проводятся на короткоживущих животных. Очевидно, что эксперименты с долгоживущими видами занимают намного больше времени, а следовательно, менее эффективны. С другой стороны, короткоживущие виды как модельные системы имеют существенные недостатки: результаты, полученные на одном модельном объекте, трудно экстраполировать на другой модельный объект, а тем более на человека.
Например, было обнаружено, что увеличенное количество белка SIRT2 продлевает продолжительность жизни дрожжей. На основании этих результатов вещество-активатор SIRT2, ресвератрол, было предложено как лекарственное средство против старения. Однако дальнейший анализ показал, что повышенное количество SIRT2 не влияет на продолжительность жизни мышей [162], тем самым подрывая научные основания для клинического использования ресвератрола.
Временной промежуток между выпуском ресвератрола и экспериментом на мышах составил 19 лет, а сам эксперимент включал сотни животных и был чрезвычайно дорогим. За этот период Sirtris Pharmaceuticals, компания-производитель ресвератрола, была продана за астрономическую сумму в 720 миллионов долларов фармацевтическому гиганту GSK plc., а затем… закрыта из-за провала лекарства в клинике. Несмотря на недоказанную эффективность, ресвератрол все еще продается как биологически активная добавка. Общий объем его продаж в 2023 году превысил 100 миллионов долларов.
Основной причиной трудностей переноса результатов, полученных в одной модели, в другую является разница в эффективности механизмов пластичности старения, а также то, что механизмы регулирования продолжительности жизни тоже могут отличаться между видами. Например, как мы уже рассказывали в главе 17, дрозофилы живут меньше, если видят трупики других дрозофил, а удаление определенных нейронов в их мозге устраняет этот эффект. Ожидаем ли мы, что удаление аналогичных нейронов будет иметь аналогичный эффект у мышей или людей? Вероятно, нет. Поэтому изучение механизмов сокращения продолжительности жизни под воздействием впечатления от увиденных трупиков, хотя и имеет большое фундаментальное значение (вы можете оценить, сколько раз я упоминал этот эффект в книге), вряд ли даст результаты, которые непосредственно приведут к изобретению лекарств, продлевающих жизнь. Этот пример очевиден; однако если мы будем иметь дело с менее экзотическими факторами окружающей среды, такими как питание или интенсивность света, как оценить потенциал разрабатываемых нами терапий? Перспективен или нет тот или иной подход?
Даже у мелких грызунов пластичность старения может быть выражена сильнее, чем у долгоживущих млекопитающих. Поэтому результаты, полученные на мышах и крысах, должны быть подтверждены на более крупных животных, таких как обезьяны или собаки. Масштабные эксперименты с долгоживущими крупными животными чрезвычайно дороги, и проводимый Вашингтонским университетом проект по исследованию старения у домашних собак (Dog Aging Project) занимает совершенно уникальное место в этой области [163]. Проект призван собирать данные о старении и тестировать лекарства на собаках, чьи владельцы согласились стать участниками исследования. Тем не менее подобные эксперименты занимают много времени и едва ли могут быть масштабированы до уровня, позволяющего проводить тестирование существенного количества лекарств и терапий.
Итак, с одной стороны, пластичность старения стоит за многими большими экспериментальными открытиями, которые предоставляют ценные данные, необходимые для понимания старения как явления. Например, без результатов в продлении жизни за счет диетических ограничений геронтология выглядела бы совершенно по-другому. С другой стороны, пластичность затрудняет перенос результатов между модельными организмами и особенно от других видов к человеку.
Как исследователи могут отличить воздействия, влияющие на эволюционно-консервативные механизмы старения, общие для многих видов, от тех, которые активируют специализированные программы пластичности, наблюдающиеся только у отдельного модельного организма?
Нужны ли нам методы лечения, воздействующие на механизмы пластичности старения? В главе 31 мы предположили, что базовые механизмы старения могут быть защищены от манипуляций со стороны паразитов. Эволюция не хочет, чтобы организм стал биологически бессмертным зомби, распространяющим болезни. Поэтому программа старения приобрела защиту от взлома и стала очень устойчивой к паразитам а, возможно, также к генетическим мутациям и терапевтическим вмешательствам. Рано или поздно каждый организм должен умереть от старости. Поэтому отключение основного механизма старения, которое бы сделало людей биологически бессмертными, может быть очень сложной задачей, так как для этого необходимо преодолеть защиту, которую патогены пытаются взломать на протяжении миллионов лет.
Однако существуют механизмы пластичности, регулирующие темпы старения в ответ на экологические сигналы. Эти механизмы потенциально могут активироваться патогенами, мутациями и лекарствами. В самом деле, наиболее яркие примеры продления жизни паразитами встречаются у эусоциальных насекомых, имеющих огромные различия в продолжительности жизни между кастами (глава 29).
Программы пластичности старения могут переключаться генетическими мутациями. Например, мутация гена daf2 — одна из первых описанных мутаций, продлевающих жизнь в нематодах C. elegance. По-видимому, она запускает во взрослых червях механизмы выживания, которые обычно активны в личинках типа dauer larva[164].
Наиболее перспективный на сегодняшний день антивозрастной препарат рапамицин также, вероятно, действует через активацию механизмов пластичности продолжительности жизни. В пользу этого говорит тот факт, что эффекты рапамицина частично задействуют те же механизмы, что и эффекты ограничения питания (глава 9). Кроме того, рапамицин известен как иммуномодулятор. Первоначально он использовался в качестве иммунодепрессанта для предотвращения отторжения тканей у пациентов после пересадки почек. Вероятно, рапамицин активирует эндогенные механизмы, задерживающие старение в ответ на ограничение питания, а также препятствует ускоренному старению, вызванному хронической инфекцией или воспалением.
Если наша концепция верна, то получить фармацевтические препараты, воздействующие на естественные механизмы пластичности старения, намного проще, чем создать препараты, инактивирующие базовые механизмы старения. Методы лечения, воздействующие на пластичность, могут существенно продлить здоровье человека или даже его жизнь, но не смогут окончательно решить проблему старения, поскольку пластичность продолжительности жизни имеет свои пределы: никакие экологические факторы не могут продлевать жизнь животного или человека бесконечно. Чтобы достичь биологического бессмертия у людей, необходимо инактивировать базовые механизмы старения.
Итак, исследование механизмов пластичности старения может позволить лишь ограниченно улучшить здоровье пожилых пациентов. В то же время это может быть относительно легкой задачей, решаемой в течение ограниченного времени. Таргетирование базовых механизмов старения (таймеров и киллеров) может быть очень сложным и трудоемким делом, но оно окупится гораздо более значительным улучшением состояния пациентов, а возможно, даже приведет нас к биологическому бессмертию.
Таким образом, понимание механизмов пластичности старения имеет ключевое значение для разработки антивозрастных терапий. Это не ограничивается необходимостью экстраполяции результатов, полученных с использованием короткоживущих животных, на долгоживущие виды.
Вероятно, существуют два принципиально разных типа антивозрастных терапий: один нацелен на работу с программами пластичности, другой нацелен на отключение базовых механизмов старения. Если это действительно так, ученым, фармакологам и инвесторам необходимо заранее знать, к какому из типов относится конкретная мишень и какого типа препарат будет создан в случае успешного завершения проекта.
Может ли гипотеза контроля патогенов предоставить инструменты для понимания пластичности старения? Можем ли мы установить, вовлечен конкретный белок в механизм пластичности или нет? Какие мишени являются видоспецифическими? Предполагаемый ответ, следующий из гипотезы контроля патогенов, — положительная селекция.
Рис. 44. Согласно гипотезе контроля патогенов, продолжительность жизни животных каждого вида имеет экологический оптимум. Однако продолжительность жизни каждой конкретной особи может отличаться в зависимости от условий среды. Степень пластичности старения может быть разной у разных видов животных. На рисунке приведены некоторые факторы, влияющие на скорость старения у разных видов.
Что такое положительная селекция? В главе 28 мы обсуждали, что хозяева и патогены непрерывно эволюционируют: хозяева приобретают новые иммунные механизмы, а патогены — новые способы преодоления иммунитета хозяина. Реагируя на новую адаптацию патогена, эволюция изменяет иммунные белки хозяина, делая их устойчивыми к воздействию со стороны этого нового патогена. В свою очередь, патогены меняют свои белки таким образом, чтобы они могли преодолеть новоприобретенные иммунные механизмы хозяина, и этот цикл повторяется снова и снова. В результате такого бесконечного перетягивания каната гены хозяина, участвующие в иммунитете, эволюционируют значительно быстрее, чем любые другие гены. Про такие быстро эволюционирующие гены говорят, что они находятся под «положительной селекцией» в том смысле, что новые изменения в этих генах намного чаще отбираются эволюцией. Признаки положительной селекции могут быть обнаружены традиционными методами биоинформатики.
Если старение является частью иммунной системы, то и механизмы старения должны быть ареной борьбы между патогеном и хозяином: патогены пытаются продлить жизнь своих хозяев, в то время как хозяева развивают механизмы, чтобы это предотвратить (см. главу 30). Таким образом, некоторые гены старения также должны иметь признаки позитивной селекции. Особенно этот эффект должен быть выражен в генах, участвующих в регуляции пластичности старения, так как они являются приоритетными мишенями для патогенов. Напротив, гены, ответственные за базовые механизмы старения, могут быть лучше защищены от манипуляций и тем самым, скорее всего, не будут иметь признаков положительной селекции.
Если этот прогноз верен, то поиск признаков положительной селекции в генах старения может предоставить важную информацию об их потенциальном участии в механизмах пластичности. Таким образом, он может помочь в оценке потенциальных мишеней для разработки антивозрастных терапий, а также в переносе результатов, полученных в короткоживущих животных, на человека.
Допустим, мы обнаружили, что мутации определенного гена продлевают жизнь у модельных животных. Если этот ген-мишень обладает признаками позитивной селекции, то, согласно теории контроля патогенов, он, скорее всего, задействован в механизмах пластичности, а не в базовых механизмах старения. Кроме того, если мишень имеет признаки положительной селекции у мышей, но не у человека, это может указывать на то, что этот ген участвует в пластичности старения у грызунов, но не у приматов, а следовательно, требуется дополнительное внимание к проблеме переноса результатов из одной модели в другую.
Имеют ли гены старения признаки положительной селекции? Некоторые, безусловно, имеют их, поскольку, помимо старения, участвуют в иммунном ответе. Например, белки, которые участвуют в секреторном фенотипе сенесцентных клеток (SASP), являются каноническими факторами врожденного иммунитета и находятся из-за этого под положительной селекцией. Эти гены вовлечены в работу иммунитета, и только благодаря этому вирусы должны бороться с ними и ускорять их эволюцию. Следы положительной селекции в этих генах сами по себе не могут служить индикатором того, что они вовлечены в пластичность продолжительности жизни.
Обладают ли неиммунные гены, участвующие в пластичности старения, признаками позитивного отбора? Наиболее очевидным примером регуляторного механизма, в пластичности старения, является упоминавшийся в 45-й главе инсулин-подобный фактор роста, регулирующий и рост и старение, а также те белки, которые участвуют в реагировании на этот гормон (кстати, среди этих белков находится и ген mTOR — мишень рапамицина). Как обсуждалось в главах 19 и 45, регуляция роста и регуляция старения связаны друг с другом, причем эта связь, скорее всего, сохраняется и в Homo sapiens: люди небольшого роста живут дольше, чем высокие [165].
Биоинформатический анализ показал, что белки, участвующие в реагировании на инсулин-подобный фактор роста, действительно имеют признаки положительной селекции у рептилий, птиц и млекопитающих, то есть эволюционируют быстрее средней скорости эволюции геномов [166]. Таким образом, существующие данные скорее свидетельствуют в пользу верности предсказания гипотезы контроля патогенов. Для дальнейшего развития этого направления необходимы дополнительные исследования позитивной селекции в генах долголетия, которые позволят проверить предсказание гипотезы контроля патогенов, касающееся позитивной селекции в генах пластичности старения. В том случае, если это предсказание окажется верным, мы получим ценный аналитический инструмент для разработки противовозрастной терапии.