Если гипотеза контроля патогенов верна, она должна в корне изменить наше восприятие старения. Положим, старение действительно является программой адаптивного самоубийства, тесно связанной с иммунной системой. Какие практические выводы следуют из этой модели? Как модель поможет нам разработать новые эффективные методы борьбы со старением и возрастзависимыми заболеваниями?
Микробная теория Луи Пастера оказалась исключительно полезной и позволила создать вакцины и терапии против множества заболеваний, считавшихся неизлечимыми. Может ли эволюционная теория старения быть сопоставимо продуктивной в случае старения? В заключительной части мы обсудим, как модель контроля патогенов может заставить нас поменять приоритеты и подходы к разработке антивозрастной терапии.
Гипотеза контроля патогенов предполагает, что старение является адаптивным запрограммированным процессом. Хотя эта формулировка может показаться слишком широкой, чтобы служить прямым руководством к разработке лекарств, она критически важна для планирования исследований. В качестве примера эксперимента, который был бы проведен иначе в условиях парадигмы запрограммированного старения, можно упомянуть так называемый гетерохронный парабиоз.
Кровеносные системы двух мышей или крыс одной родственной линии 62, но разных возрастов могут быть искусственно соединены друг с другом (эта экспериментальная модель и называется гетерохронным парабиозом). Через некоторое время старая мышь становится физиологически моложе, а молодая — физиологически старше. Этот эксперимент был интерпретирован следующим образом: плазма молодой мыши содержит омолаживающие факторы, а плазма старой — состаривающие.
Эффект был открыт в 1972 году [142], но затем незаслуженно заброшен западным научным сообществом и исследовался преимущественно советскими учеными [143]. В 2005 году работа биологов Ирины и Майкла Конбой из Стэнфордского университета вернула парабиоз на карту западной науки [144]. В XXI веке основной целью исследований стал поиск факторов омоложения в молодой крови. Однако более поздние результаты 2020 года показали, что замена плазмы старого животного 5 %-ным раствором альбумина, основного белкового компонента плазмы, обеспечивает эффект омоложения, практически не отличимый от эффекта молодой плазмы [145]. Хотя некоторые полезные эффекты молодой крови, возможно, существуют, кажется, что основным фактором омоложения является удаление вредных компонентов крови старых мышей. В ходе парабиоза эти компоненты разбавляются между двумя особями, и их концентрация уменьшается.
Эта модель хорошо согласуется с теориями запрограммированного старения, но не вписывается в классические непрограммные эволюционные модели, рассматривающие старение прежде всего как потерю функции, а не как ее приобретение.
Обратите внимание, что между первым экспериментом по парабиозу и опытами с раствором альбумина прошло пятнадцать лет (2005 и 2020 годы соответственно). Очевидно, что, если бы существование адаптивного запрограммированного старения допускалось, по крайней мере, некоторыми исследователями, контрольный эксперимент с заменой плазмы на раствор альбумина был бы проведен гораздо раньше.
Этот пример показывает, как эволюционные теории формируют восприятие старения, которое оказывает огромное влияние на планирование экспериментов.
Теория эволюции Дарвина сформировала мышление и восприятие в современной биологии. Семнадцать видов галапагосских вьюрков 63, вдохновивших открытие теории эволюции, на сегодняшний день практически не упоминаются в научной литературе, однако концепции наследственности, изменчивости, вызываемых случайными мутациями, и отбора наиболее подходящих вариантов лежат в основе практически каждой биологической гипотезы или эксперимента. Исследование вьюрков позволило Дарвину постулировать универсальные эволюционные задачи живой материи — выживание и размножение. Без этого открытия понимание биологии во всей ее невероятной сложности вряд ли было бы возможно.
Аналогичным образом эволюционная теория старения должна стать центральным элементом геронтологии. Для проверки правильности гипотезы контроля патогенов нам нужно исследовать такие экзотические явления, как гиперчувствительность голых землекопов к вирусам, трансмиссивный рак сумчатых хищников, иммунную систему летучих мышей и эпидемии паразитов в популяциях лососей. Эти исследования необходимы для проверки правильности модели, однако на будущих этапах они, как и дарвиновские вьюрки, скорее всего, не понадобятся для разработки методов лечения старения.
Если гипотеза контроля патогенов окажется верна, подход к лечению старения должен радикально измениться. В настоящее время ученые сосредоточены на поиске и репарации повреждений. Если же старение — адаптивная программа, то мы должны найти ее и отключить, и это совершенно другой проект, требующий принципиально иных подходов. В этом случае нам придется подвергнуть полному пересмотру все полученные до сих пор экспериментальные данные и интерпретировать их в рамках парадигмы запрограммированного старения. Эти усилия помогут выяснить: какие критические элементы механизмов старения все еще неизвестны; какие эксперименты необходимо провести; какие еще шаги мы можем предпринять, чтобы выявить и отключить программу старения.
В оставшейся части книги мы попытаемся предложить некоторые механистические идеи, вдохновленные гипотезой контроля патогенов, которые могут привести нас к пониманию программы старения.
Модель контроля патогенов предполагает, что экологическое предназначение старения заключается в защите родственников зараженной особи от инфекций (см. главу 28), то есть старение играет иммунную роль. Эта гипотеза подразумевает тесную взаимосвязь между старением и иммунной системой. Аналогичные идеи можно легко найти в научной литературе. В 30-й главе уже упоминалась концепция воспалительного старения, предложенная Клаудио Франчески. Центральная роль иммунитета и воспаления, которая может лежать в основе всех остальных признаков старения, недавно обсуждалась в нескольких качественных обзорах [116].
Действительно, иммунитет или воспаление связаны с каждым признаком старения и каждым возрастзависимым заболеванием [146]. Однако все еще остается без ответа вопрос: является ли воспаление основной движущей силой старения или же воспалительные механизмы активируются вследствие старения? Консенсуса по этому вопросу нет, и конкурирующие группы ученых считают, что другие явления, такие как соматические мутации, являются движущей силой старения [53]. Воспаление было включено в число признаков старения только в 2023 году [16]. Тем не менее число ученых, считающих, что воспаление играет центральную роль в старении, неуклонно растет. Какую новую информацию или идеи может дать этим ученым гипотеза контроля патогенов? Давайте подумаем, как может быть устроена потенциальная программа адаптивного старения.
Если старение — это программа, то из каких элементов она должна состоять? В ней должны быть:
1) механизмы, измеряющие время, — таймеры;
2) механизмы, убивающие организм, — киллеры;
3) механизмы, которые могут изменять темп старения в зависимости от окружающей среды, — регуляторы пластичности продолжительности жизни.
Исследователи, которые верят в модели накопления повреждений, часто отвергают разделение между таймерами и киллерами. Они утверждают, что, даже если более короткая продолжительность жизни эволюционно выгодна, эффективность механизмов восстановления может быть отрегулирована таким образом, что накопление клеточных и молекулярных повреждений убьет организм в оптимальное время.
Представьте себе маленькое отверстие в шине, настолько точного размера, что шина сдувается строго к тому времени, когда у автомобиля заканчивается гарантия. Это не требует никаких дополнительных элементов, и здесь, по сути, совмещены механизмы таймера и киллера. Гипотезы накопления повреждений предполагают существование большого количества таких «отверстий», наносящих вред множеству систем в стареющем организме. Если бы отверстий было немного, то активация всего нескольких ремонтных систем (латание нескольких отверстий в шине) привела бы к остановке старения организма, что не подтверждается экспериментально.
Рис. 41. Три вида механизмов адаптивного старения: таймеры, киллеры и регуляторы
Однако модель множественных, хорошо отрегулированных повреждений плохо совместима с пластичностью старения. В главе 10 мы говорили о том, что рабочие особи некоторых видов муравьев могут превращаться в псевдокоролев и жить в несколько раз дольше рабочих. Более того, эти псевдокоролевы могут снова превратиться в рабочих, и тогда их продолжительность жизни сокращается до продолжительности жизни рабочих. Чтобы реализовать такую пластичность, необходим мастер-регулятор, способный влиять на все типы репарационных систем одновременно. Это предполагает существование отдельной логической единицы, определяющей возраст, — таймера, — которая должна измерять время и модулироваться социальным статусом муравья. Каким может быть механизм такого таймера старения?
Измерение долгих периодов времени не является тривиальной задачей для биологических систем, поскольку биохимические реакции протекают довольно быстро: большинство из них идет всего несколько секунд и даже меньше. Как организмы могут использовать такие быстрые процессы для измерения больших временных интервалов, таких как годы, десятилетия или даже столетия? Если бы нам потребовалось создать механизм, способный надежно измерять длительные периоды времени в бессмертных животных, таких как бактерии или иммортализованные клетки млекопитающих, это было бы непростой биоинженерной задачей.
Какие механизмы могут играть роль таймеров в нашем организме? Первое, что приходит на ум, — теломеры: с каждым делением клетки концы хромосом становятся все короче и короче, что в итоге приводит к полному исчезновению защитной теломерной структуры на конце молекулы ДНК. Эти незащищенные концы распознаются механизмом повреждения ДНК, который активирует программу так называемого клеточного старения, или сенесцентности.
Сенесцентность — особое состояние клетки, сопровождающееся остановкой клеточного цикла и многочисленными физиологическими изменениями; сенесцентные клетки секретируют провоспалительные молекулы, повреждающие ткань.
Более подробно теломеры и сенесцентность будут рассмотрены в главе 50.
Таким образом, укорочение теломер — хороший кандидат на роль таймера, однако он может работать только в делящихся клетках: если клетки не делятся, их теломеры не укорачиваются. Однако многие не делящиеся клетки человека, такие как нейроны мозга или кардиомиоциты сердца, никогда не делятся, но все равно стареют. В случае с людьми еще можно теоретически предположить, что они получают какие-то сигналы от сенесцентных клеток из делящихся тканей. Например, воспалительные молекулы из клеток кожи или кишечника, которые получили короткие теломеры и стали сенесцентными, могут негативно влиять на кардиомиоциты. Однако у нематод C. elegans все взрослые клетки, за исключением зародышевой линии, никогда не делятся. Тем не менее эти черви стареют и умирают.
Следовательно, должны существовать какие-то механизмы измерения времени в неделящихся клетках. Это может быть эгоистическая эволюция дисфункциональных митохондрий, которые вытесняют здоровые митохондрии (см. главу 5). Или же это может быть накопление белковых агрегатов, которые растут очень медленно, либо что-то еще. Как мы можем проверить, является ли механизм-кандидат таймером старения? Главным критерием проверки является способность этого механизма активировать какой-либо механизм-киллер. Какими могут быть эти механизмы-киллеры?
В случае с укорочением теломер механизмом-убийцей, скорее всего, является клеточное старение. Известно, что накопление сенесцентных клеток наносит вред организму, что делает их вероятным кандидатом на роль киллера. Таким образом, если процесс, который мы подозреваем в качестве таймера старения, сможет вызвать клеточное старение, то это подтвердит наши предположения. Является ли клеточное старение единственным механизмом убийства? Я считаю, что нет.
Как правило, биологические системы имеют несколько параллельных путей с похожими функциями. Эта избыточность позволяет сохранить функцию даже при поломке одного из механизмов. У червей C. elegance нет клеточного старения, но они все же стареют. Стволовые клетки млекопитающих изменяются с возрастом, не подвергаясь клеточному старению в его классической форме, они продолжают делиться. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы найти больше таймеров и киллеров. Наконец, таймеры и киллеры должны реагировать на сигналы окружающей среды через механизмы пластичности продолжительности жизни. Что это за механизмы?
Пластичность продолжительности жизни — это способность организмов ускорять или замедлять темпы старения в зависимости от условий (см. главу 29). Для работы механизмов пластичности необходимы:
• рецепторы, способные считывать информацию об окружающей среде;
• сигналы, способные взаимодействовать с механизмами таймеров и киллеров.
Если укорочение теломер — таймер, а клеточное старение — киллер, то как могут выглядеть механизмы пластичности старения? Если в молодых организмах появляются сенесцентные клетки, они быстро удаляются иммунной системой. Известно, что у старых организмов эта способность снижается, что приводит к накоплению или, по крайней мере, более длительному выживанию сенесцентных клеток.
Таким образом, если способность иммунной системы удалять стареющие клетки может зависеть от окружающей среды, она может быть отличным кандидатом на роль механизма пластичности. Конечно, скорее всего, система гораздо сложнее, поскольку обсуждавшиеся выше возрастные изменения иммунитета предполагают существование неких таймерных механизмов, специфичных для иммунной системы. Таким образом, иммунная система может участвовать и в измерении времени, и в пластичности.
Описанное разделение механизмов старения на таймеры, киллеры и механизмы пластичности относится не только к гипотезе контроля патогенов, но и к любой другой модели адаптивного старения. Однако предположим, что именно гипотеза контроля патогенов верна и старение действительно является частью иммунной системы. В таком случае геронтологию следует рассматривать скорее как раздел иммунологии, и будущие поиски таймеров, киллеров и регуляторов должны быть прежде всего сфокусированы именно на иммунологических аспектах старения.
В следующих трех главах мы рассмотрим иммунитет, клеточное старение и пластичность продолжительности жизни более подробно, уделяя внимание как эволюционным вопросам, так и терапевтическим возможностям.
62 Важно использовать генетически идентичных животных, чтобы избежать иммунного отторжения.
63 Дарвин занимался исследованием этих вьюрков и пришел к выводу, что все 17 эндемичных для Галапагосских островов видов произошли от одного общего предка.