В главе 32 мы обсуждали, что феноптоз может служить хорошим средством борьбы с инфекциями у бактерий, большинство патогенов которых неизлечимы. Однако у высших животных, где большинство болезней могут быть побеждены иммунной системой, феноптоз не может быть эволюционно стабилен. Иммунная система не способна точно определить, является ли патоген хроническим или излечимым. Поэтому если бы феноптоз присутствовал у высших животных, он бы срабатывал в ответ не только на заражение хроническими стерилизующими патогенами, но и на обычную простуду или пищевое отравление. Следовательно, смертность оказалась бы избыточно высокой, а это не может быть эволюционно выгодным.
Есть ли способы, с помощью которых иммунная система может различить хронические и излечимые заболевания? Ранее, в главе 32, мы говорили, что прямых способов сделать это, скорее всего, нет. Биохимически и иммунологически разные стерилизующие болезни очень сильно отличаются, например, ВИЧ — это вирусное заболевание, в то время как сифилис — бактериальное. Поэтому общих признаков, на которые могло бы опираться иммунное распознавание, вероятно, нет. Есть ли какие-нибудь индикаторы, которые помогут иммунной системе хотя бы косвенно распознать хроническую болезнь и включить программу, подобную феноптозу?
В главе 30 мы выяснили, что воспаление может ускорять старение. Если болезнь излечивается, то воспаление краткосрочно, и, как следствие, величина, на которую сокращается жизнь, невелика. В случае хронических болезней воспаление продолжается долго, а следовательно, вызванное им ускоренное старение сокращает продолжительность жизни на относительно большую величину. То есть ускорение старения при воспалении — селективное средство борьбы с хроническими инфекциями, которое, в отличие от феноптоза, не несет опасности ложного срабатывания из-за заражения излечимыми патогенами.
Рис. 30. Ускорение старения при инфекции является эволюционно полезным признаком. Опыт проводили так же как, и на рис. 24, только на этот раз долгоживущий вариант при заражении ускорял скорость своего старения в два раза. Таким образом, если долгоживущая особь оказывалась заражена, то ее продолжительность жизни становилась сравнимой с продолжительностью жизни короткоживущего варианта. Такой долгоживущий вариант доминировал в присутствии хронического патогена, поскольку при заражении он относительно быстро умирал, а если оставался здоровым, лучше размножался благодаря своей длинной жизни. В присутствии излечимого патогена он тоже превосходил короткоживущий вариант, поскольку кратковременное заражение не оказывало большого эффекта на его продолжительность жизни. Эта модель может объяснить эволюционные причины, по которым воспаление ускоряет старение.
Могут ли другие эпидемиологические параметры помочь отличать один тип инфекций от другого? Если мы сравним хронические стерилизующие заболевания, описанные в главе 34, и острые инфекции, мы обнаружим, что скорость их передачи часто существенно различается. Скорость передачи(transmission) определяет, сколько восприимчивых хозяев один инфицированный носитель заражает за единицу времени. Для того чтобы эпидемия прогрессировала, каждый носитель должен заражать более одного здорового хозяина. Если продолжительность болезни коротка, как в случае острых излечимых инфекций, таких как корь или коклюш, то время ограничено и скорость передачи должна быть относительно высокой, чтобы заразить достаточное количество здоровых особей. Напротив, если заболевание хроническое, то время не является лимитирующим фактором и скорость передачи может быть гораздо ниже.
Более того, если хронический стерилизующий патоген обладает очень высокой инфекционностью и заражает хозяев с низкой плодовитостью, ситуация не будет эволюционно стабильной в долгосрочной перспективе. Она может развиваться в разных направлениях: либо хозяин, либо патоген вымрет, потому что стерилизация многих хозяев приведет к коллапсу их популяции, что сделает проблематичной и передачу патогена.
Патогены могут выработать более слабую стерилизацию или более низкую скорость передачи, чтобы быть более осмотрительными с популяцией хозяина. В качестве альтернативы хозяева могут выработать частичную устойчивость к патогену или, как наименее вероятный сценарий, повысить плодовитость, чтобы компенсировать ущерб, нанесенный болезнью. Однако если мы предположим, что хронические стерилизующие патогены, поражающие хозяев с низкой плодовитостью, остаются эволюционно успешными, то следует ожидать, что они будут передаваться с умеренной или медленной скоростью. В противном случае они не смогут занимать эту экологическую нишу на протяжении долгого времени.
Могут ли организмы хозяев как-то распознавать патогены с низкой инфекционностью? Может ли животное оценить эпидемиологический параметр инфекции, которой оно заразилось? Моделирование показывает, что возраст, в котором животное подверглось заражению, зависит от инфекционности, а следовательно, от типа инфекции: излечимые заболевания с высокой инфекционностью заражают хозяев на ранних стадиях их жизни. Например, корь, краснуха, скарлатина, полиомиелит, другие респираторные и кишечные заболевания с относительно высокой скоростью передачи — это в основном детские болезни. Непривитые дети заражаются, и если выздоравливают, то, как правило, приобретают долгосрочный или даже пожизненный иммунитет от этих болезней.
Напротив, хронические стерилизующие заболевания с низкой инфекционностью чаще поражают более возрастных носителей. Например, стерилизующие инфекции, передаваемые половым путем, достигают своего пика вскоре после полового созревания. Таким образом, хотя иммунная система и не может напрямую определить скорость передачи патогена, но если хозяин встречается с новой инфекцией в более позднем возрасте, то эта болезнь имеет более высокую вероятность оказаться хронической стерилизующей инфекцией, чем болезнь, поразившая этот организм в начале жизни.
Конечно, стерилизующие хронические заболевания могут заражать детей, а острые лихорадки — пожилых людей. Однако чем старше особь, тем выше шанс, что новая для нее инфекция окажется хроническим стерилизующим заболеванием, а не острой лихорадкой. Если эта идея верна, старые животные, зараженные новым патогеном, должны быть склонны к самоубийству. Можем ли мы найти факты, позволяющие проверить эту гипотезу?
Рис. 31. Возраст первого инфицирования патогеном может помочь иммунной системе отличить хронические и острые патогены.
Верхняя панель. Излечимые болезни с высоким уровнем инфекционности, вызывающие продолжительный иммунитет, обычно поражают хозяев в раннем возрасте. На рисунке приведены возрасты пациентов с диагносцированными ветрянкой, корью и вирусом коксаки B. В то же время хронические стерилизующие инфекции, такие как сифилис, ВИЧ и гонорея, поражают организмы в более позднем возрасте. (Спад в количестве инфекций этими заболеваниями с возрастом, вероятно, связан с изменениями полового поведения человека, он может отсутствовать у животных.) Видно, что патоген, впервые встреченный индивидуумом в позднем возрасте, с большей вероятностью окажется хроническим стерилизующим патогеном, чем патоген, встреченный в более молодом возрасте.
Нижняя панель. Феноптоз в ответ на инфекцию в позднем возрасте эволюционно выгоден. Эксперимент проводили так же, как и на рис. 27, с тем отличием, что долгоживущий мутант отвечал феноптозом на инфекцию лишь в позднем возрасте. В этом случае долгоживущий мутант был способен закрепиться в популяции в присутствии как хронического стерилизующего патогена (поскольку в этом случае заражение сокращало жизнь до уровня, сравнимого с короткоживущим вариантом), так и острого излечимого патогена (поскольку особи часто переживали инфекцию в молодом возрасте, не активируя феноптоз). Конечно, это еще не значит, что такая стратегия делает старение полностью ненужным: патогены могут изобретать механизмы ухода от детекции или предотвращения феноптоза. Феноптоз в позднем возрасте лишь сдвигает оптимум продолжительности жизни в сторону большего долгожительства. Эта модель объясняет эволюционные причины появления старения иммунной системы — иммуносенесцентности и рационализирует некоторые его свойства.
Иммунная система изменяется по мере старения организма. В англоязычной литературе это явление называется immuno-senescence — «иммунологическое старение или иммуносенесцентность»(от immunity — иммунитет и senescence — старение). Общепринятое представление об этом процессе заключается в том, что иммунитет пожилых людей хуже защищает от инфекций и делает их более склонными к воспалительным реакциям. Пандемия SARS-CoV-2 ярко высветила негативные последствия иммунного старения. Возраст был основным определяющим фактором смертности у пациентов с COVID-19.
Одним из самых заметных возрастных изменений в иммунной системе является инволюция 48 тимуса. Тимус является органом, где созревают Т-лимфоциты (или Т-клетки, тип белых кровяных телец), мигрировавшие туда из костного мозга. Назначение Т-лимфоцитов — убивать раковые и зараженные вирусами клетки. Возрастное уменьшение тимуса приводит к неспособности организма производить новые наивные Т-лимфоциты 49, то есть способные реагировать на новые белковые мотивы, а следовательно, защищать от новых инфекций. В то же время количество Т-клеток памяти, которые необходимы для предотвращения инфекций, уже знакомых организму, напротив, увеличивается.
Аналогичная динамика наблюдается и с В-лимфоцитами, которые производят антитела — специальные белки, способные связываться с молекулами патогена (антигенами) и инактивировать их. Количество наивных В-клеток, которые могут реагировать на новые антигены, неуклонно уменьшается с возрастом, а количество клеток памяти — увеличивается.
Рис. 32. Иммунная система человека меняет свои свойства с возрастом.
Иммунный ответ становится более воспалительным и хуже защищает от инфекций. Этот эффект затрагивает практически все функции иммунной системы и, в частности, включает истощение пула наивных B- и T-лимфоцитов, которые способны защищать от новых патогенов. Одним из самых выраженных событий, происходящих с иммунной системой, является инволюция вилочковой железы — тимуса, — в которой созревают наивные Т-лимфоциты. С возрастом эта железа значительно уменьшается в размерах.
Эти и другие изменения в иммунной системе приводят к низкой устойчивости к новым для организма заболеваниям. Например, сезонные эпидемии гриппа, вызванные новыми штаммами вируса, представляют серьезную опасность для пожилых людей. В то же время иммунная память уменьшается медленнее. Если штамм вируса гриппа уже вызывал эпидемию несколько десятилетий назад, пожилые люди благодаря их иммунной памяти могут пострадать даже меньше, чем молодые [123].
Возрастные изменения в иммунной системе часто рассматриваются как следствие накопления повреждений, то есть как проявление энтропического старения (см. главу 3). На самом деле эти изменения могут быть эволюционно выгодным механизмом, стратегией адаптивной смерти, которая помогает целенаправленно удалить особей, инфицированных хроническими патогенами. Этот аргумент может быть расширен, поскольку адаптивная смерть является лишь одним из способов ограничения передачи патогенов.
Эволюция способна создавать другие физиологические или поведенческие механизмы для предотвращения распространения заболевания. Если, как мы выяснили выше, болезнь, заражающая более старое животное, с большей вероятностью является хронической, то более старым хозяевам следует вкладывать больше энергии в механизмы предотвращения дальнейшей передачи этой болезни. Возможно, более тяжелые симптомы заболеваний, испытываемые старыми животными, являются частью адаптивной стратегии по ограничению распространения болезни? Например, апатия и снижение аппетита могут привести к социальной изоляции пожилой зараженной особи, тем самым уменьшая количество инфекционных контактов. Если это так, то старое животное должно заражать других с меньшей эффективностью, чем молодое, зараженное тем же патогеном.
Чтобы сформулировать эту гипотезу более точно, нам нужно прояснить фундаментальное различие между резистентностью и толерантностью к инфекционным заболеваниям.
Резистентность, или устойчивость, — это способность организма предотвратить репликацию патогена. Если мы инфицируем высокорезистентного хозяина, количество производимых и выделяемых им во внешнюю среду (секретируемых) инфекционных частиц будет меньше, чем у хозяина с низкой резистентностью. Напротив, толерантность к инфекциям означает снижение остроты симптомов. Толерантные носители демонстрируют незначительные симптомы независимо от количества инфекционных частиц.
Рис. 33. Резистентность и толерантность.
Эти два термина описывают свойства иммунной системы. Резистентность соответствует способности иммунной системы подавлять размножение патогена. Симптомы у зараженной особи могут быть сильными или слабыми — к понятию резистентности это не относится. Напротив, толерантность — это характеристика симптомов болезни. Если симптомы сильные, то толерантность к этой инфекции считается низкой, если слабые — то высокой. Интенсивность размножения патогена при измерении толерантности не играет большой роли. Обычно резистентность и толерантность коррелируют друг с другом, то есть если иммунная система способна контролировать размножение патогена, то симптомы при этом слабые, и наоборот. Однако в некоторых случаях эти два параметра могут изменяться независимо, например, если сильные симптомы появляются при попадании патогена в чувствительный орган, такой как головной мозг, то симптомы могут быть очень сильными, даже если размножение подавлено.
Как правило, толерантность и резистентность связаны друг с другом. Резистентные хозяева производят меньше частиц, а также имеют более мягкие симптомы. Однако в некоторых случаях резистентность и толерантность могут изменяться независимо друг от друга. Иногда носители могут содержать большое количество инфекционных частиц и не проявлять при этом видимых симптомов. Например, летучие мыши толерантны ко многим вирусным инфекциям — они могут иметь большое количество вирусов в крови и распространять заболевания, не демонстрируя явных признаков болезни. Эта черта делает летучих мышей естественным резервуаром для вируса Эбола, коронавирусов и многих других вирусных заболеваний. Противовирусный сигнальный белок — интерферон, который активируется у других млекопитающих в ответ на инфекцию, активен у летучих мышей постоянно, вероятно тем самым объясняя механизм их уникальной стратегии взаимодействия с вирусами.
С другой стороны, снижение толерантности иногда наблюдается без изменения резистентности. Например, иммунная система может слишком остро реагировать на инфекцию или другой раздражитель, повреждая или убивая организм. Это явление, называемое цитокиновый шторм, связано с чрезмерной выработкой сигнальных молекул цитокинов, таких как интерфероны. Эти молекулы обычно активируют клеточные механизмы противовирусной защиты и сообщают иммунным клеткам о возникших проблемах. Некоторые из этих молекул производятся самими иммунными клетками, помогая им координировать свои действия.
Но иногда избыток цитокинов может привести к коме или смерти организма. Обычно этот механизм рассматривается как эволюционно невыгодная, ошибочная реакция иммунного ответа. Однако в свете гипотезы адаптивной смерти цитокиновый шторм может быть хорошим кандидатом на роль направленного механизма самоубийства. Важно заметить, что пожилые люди более склонны к развитию цитокинового шторма, чем молодые.
Итак, давайте сформулируем эволюционную гипотезу возрастных изменений иммунитета в терминах резистентности и толерантности. Организмы пытаются отличить тяжелые хронические инфекции от легких или излечимых. Если пожилая особь сталкивается с патогеном, с которым она никогда раньше не встречалась, вероятность того, что патоген вызовет хроническое стерилизующее заболевание, выше, чем если бы этот контакт состоялся в более молодом возрасте. Поэтому старые животные инвестируют больше ресурсов в ограничение передачи патогенов.
Стратегии, направленные на сокращение распространения заболеваний, могут включать адаптивную смерть (феноптоз), усиление социальной изоляции или дорогостоящие расходы на подавление инфекции. Таким образом, теория контроля патогенов предсказывает наличие иммунных механизмов, которые эволюционировали, чтобы ограничивать передачу патогенов родственникам, возможно, в ущерб здоровью самой особи. За счет этого происходит снижение передачи инфекций более старыми носителями, что может сопровождаться снижением толерантности и более тяжелыми симптомами. Напротив, резистентность не должна падать, она может даже увеличиваться за счет инвестиций дополнительных ресурсов в иммунный ответ. Тестирование этих предсказаний является одним из способов проверки гипотезы контроля патогенов.
48 Инволю́ция (от лат. involutio — свёртывание, завиток) — обратное развитие, движение назад.
49 Каждый Т-лимфоцит способен реагировать только на один белок-антиген. Сначала иммунная система производит миллиарды разных лимфоцитов, каждый из которых распознает только один антиген. Потом те лимфоциты, которые распознают собственные белки организма, отбраковываются: если этот процесс дает сбой, то иммунная система будет убивать собственные клетки, и возникнет аутоиммунное заболевание. Отобранные клетки циркулируют в крови и лимфе, ожидая встречи с их собственным, уникальным антигеном. Эти клетки называются наивными Т-лимфоцитами, а их главная роль — реагировать на новые патогены. Если наивная Т-клетка сталкивается с тем уникальным антигеном, на который она способна реагировать, то она активируется и начинает делиться. Часть из ее потомков превращается в эффекторные Т-лимфоциты, которые активно убивают зараженные клетки организма, имеющие на поверхности тот самый антиген, который распознает эта конкретная линия Т-клеток. Другая часть становится Т-клетками памяти, которые будут десятилетиями сохраняться в организме и отвечать за долгосрочное поддержание иммунной защиты.