В 1957 году американский эволюционный биолог Джордж Кристофер Уильямс опубликовал новую теорию старения, которую назвал антагонистической плейотропией [33]. Суть ее в следующем.
Уильямс заметил, что спортивные результаты атлетов начинают снижаться в довольно раннем возрасте, а животные доживают до возраста старения, следовательно, старение не может быть эволюционно нейтральным. Чтобы согласовать этот факт с теорией эволюции, он выдвинул гипотезу о существовании генов, которые повышают приспособленность организма в раннем возрасте, но с течением времени становятся вредными. Он проиллюстрировал эту идею умозрительным примером гена, который отвечает за отложение кальция в процессе оссификации (формирования костей).
Если такой ген работает очень хорошо, организм может быстро расти и, следовательно, будет иметь высокую приспособленность в молодом возрасте. Однако на более позднем этапе жизни чрезмерная активность такого гена может привести к кальцинозу артерий (накоплению в них солей кальция) и, как следствие, к сердечно-сосудистым заболеваниям, снижению приспособленности и смерти. Особь, имеющая такой ген, будет короткоживущей, но репродуктивно успешной, поскольку ее преимущества в раннем возрасте могут компенсировать потери, связанные с низкой продолжительностью жизни.
Уильямс назвал гены такого типа плейотропными генами. Такие гены полезны для особи в раннем возрасте и вредны в позднем. Теперь мы можем расшифровать название теории. Что означает «антагонистическая плейотропия»? Термин «плейотропия» обозначает, что гены имеют несколько разных функций, в то время как «антагонистическая» относится к противоположным воздействиям гипотетических плейотропных генов на приспособленность организмов разного возраста. Грубо говоря, термин «плейотропный ген» можно перевести как «ген с несколькими функциями, имеющими противоположные эффекты на приспособленность» 19.
Если особь в течение своей жизни может произвести большое количество потомства, то продолжительность ее жизни не имеет никакого значения. Кроме того, более быстрое созревание и рождение детей само по себе может стать эволюционным преимуществом.
Рис. 7. Тень отбора (вверху) и антагонистическая плейотропия (внизу).
Теория тени отбора основана на том соображении, что только небольшая часть животных доживает до старости, в то время как большинство умирает от внешних причин. Чем меньше животных доживает до позднего возраста, тем меньшее эволюционное значение имеет старение. Однако, даже если очень небольшое число особей доживает до старости, старение не может стать полностью несущественным (на научном языке — эволюционно нейтральным). Антагонистическая плейотропия развивает эту концепцию, добавляя к ней плейотропные гены, — фактор, который может сделать старение нейтральным. Эти гены делают особь более приспособленной в молодости, но вредят ее здоровью в пожилом возрасте. Если мы допускаем существование таких генов, то они действительно могут объяснить старение небольшой части животных, доживающих до старости.
Если один из вариантов воспроизводится быстрее, он будет иметь конкурентное преимущество по сравнению с более медленными репликаторами, даже если они производят одинаковое количество потомков, а все остальные их признаки сходны.
Как мы узнали из предыдущей главы, сила отбора уменьшается для признаков, проявляющихся в позднем возрасте, если не все особи до него доживают. Не все животные достигают преклонных лет из-за нападения хищников, голода или холода, поэтому эволюция старается максимизировать репродуктивную приспособленность на ранних этапах жизни, так как от этого выиграет больше животных. То, что происходит на более поздних этапах жизни, не так важно, поскольку касается меньшего числа животных, которым повезет дожить до старости. Поэтому отбор отдает приоритет признакам, которые максимизируют рост и размножение в раннем возрасте, а долголетие при этом может играть второстепенную роль: согласно теории тени отбора, лишь немногие выжившие смогут использовать его преимущества.
Таким образом, антагонистическая плейотропия основывается на концепции тени отбора, но дополнительно вводит плейотропные гены, каким-то образом связывающие ранний репродуктивный успех и последующие негативные возрастные изменения (как это делает ген формирования костей в примере Уильяма). Это дополнение позволяет объяснить, почему в дикой природе старение наблюдается у некоторой части животных. Согласно антагонистической плейотропии, старение напоминает кредит на обучение: молодые животные «одалживают» силу и здоровье у самих себя в будущем, а затем в старости возвращают этот долг. Если мы признаем существование плейотропных генов, парадокс существования старения в дикой природе будет разрешен.
Антагонистическая плейотропия на сегодняшний день является самой широко распространенной эволюционной моделью старения. Во многом она формирует современное теоретическое мышление в геронтологии. Однако эта теория основана на предположении существования плейотропных генов. Эти гены должны не только противоположно воздействовать в разных возрастах, но и быть эволюционно устойчивыми. Эволюция должна быть неспособна очистить полезную функцию плейотропного гена в молодом возрасте от его пагубной роли в старости. Мутации в плейотропном гене всегда должны влиять на обе его функции сразу. В то же время мутации в других частях генома не должны компенсировать вредные свойства плейотропных генов.
Современные взгляды на молекулярную генетику предполагают невероятную эволюционную пластичность геномов живых организмов, и поэтому существование эволюционно устойчивых связей между двумя функциями плейотропных генов кажется теоретически невозможным. Действительно, нет ни одного убедительного примера эволюционно стабильного плейотропного гена. Давайте критически рассмотрим наблюдения, которые ученые обычно выдвигают в поддержку антагонистической плейотропии.
Для начала вернемся к оригинальному примеру Уильямса — гену, ответственному за оссификацию. Что мешает эволюции предотвратить работу этого гена на поздних сроках жизни, полностью подавить его эффективность в артериях или создать биохимические механизмы для растворения избыточного кальция в сосудах? Все три стратегии или их комбинации вполне осуществимы. Следует также отметить, что быстрое формирование костей совместимо с долголетием и может наблюдаться в долгоживущих видах. Например, птицы растут гораздо быстрее млекопитающих, а также живут дольше (см. главы 23 и 37). Помимо более быстрого роста, у самок птиц формирование яичной скорлупы сопровождается отложением кальция без очевидных последствий для продолжительности их жизни. Таким образом, пример Уильямса неверен.
Известная работа, часто упоминаемая как доказательство антагонистической плейотропии, была выполнена Майклом Роузом и Брайаном Чарльзуортом методами экспериментальной эволюции в модели плодовых мушек (Drosophila melanogaster) [32]. Исследователи искусственно отбирали мух-долгожителей — потомство более старых мух использовалось ими для последующего цикла селекции. С течением времени у мух увеличивалась продолжительность жизни, их плодовитость в позднем возрасте увеличивалась, но при этом плодовитость в молодом возрасте падала.
Этот результат был интерпретирован как свидетельство фундаментальной взаимосвязи между долголетием и ранней плодовитостью. Исследователи предположили, что мутации в неких плейотропных генах, с одной стороны, приводят к увеличению продолжительности жизни и репродуктивного периода, но, с другой стороны, уменьшают фертильность в раннем возрасте.
Однако этот вывод был впоследствии опровергнут: десять лет спустя после публикации первоначального исследования Майкл Роуз и его сотрудники опубликовали другую работу, где показали, что длительная экспериментальная эволюция может привести к тому, что долгоживущие мухи увеличат свою раннюю плодовитость. Селектированная линия мух превосходила материнскую линию и по продолжительности жизни, и по количеству производимого потомства [34]. Таким образом, связь между фертильностью и долголетием может быть разобщена экспериментально.
Несмотря на этот результат, влияние оригинальной работы Роуза и Чарльзуорта было настолько сильным, что она до сих пор цитируется в современной геронтологической литературе без упоминания ее опровержения (см., например [35]). В тех редких случаях, когда речь все же заходит о более поздних результатах группы Роуза, геронтологи утверждают, что если взаимосвязь между плодовитостью и долголетием может быть разобщена, то должны существовать некие другие взаимосвязи с другими физиологическими параметрами, такими как рост, иммунитет или стрессоустойчивость, препятствующими эволюции долголетия. Эти аргументы очень похожи на орбитальные эпициклы — небольшие дополнительные орбиты, которые были введены в геоцентрическую модель на закате ее существования для объяснения прецессии планет (см. главу 4).
Несмотря на наличие свидетельств в пользу дополнительных взаимосвязей между старением и полезными функциями, такими как рост или иммунитет, факты, подтверждающие теоретическую невозможность разобщения этих связей, отсутствуют. Более того, существует множество примеров долгоживущих видов, которые быстро растут, обладают сильным иммунитетом и стрессоустойчивостью. Я не знаю ни одного экологического или физиологического параметра, который отсутствовал бы у всех долгоживущих видов и мог бы стать универсальным объяснением старения. Конечно, можно утверждать, что у одних видов старение находится в обратной взаимосвязи с плодовитостью, у других — с иммунитетом, у третьих — со стрессоустойчивостью. Однако, на мой взгляд, это набор моделей ad hoc, что указывает на высокую сложность и слабость данной парадигмы. По моему мнению, из имеющихся данных следует, что:
• продолжительность жизни может эволюционировать независимо от других признаков;
• существующие взаимосвязи могут быть разобщены;
• вера в некие теоретические ограничения эволюции продолжительности жизни и плейотропные гены противоречит наблюдениям.
Более поздние попытки выявить плейотропные гены привели к созданию длинных списков известных мутаций, которые одновременно приводят как к полезным, так и вредным последствиям для здоровья, хотя при этом лишь немногие из них связаны со старением [36]. Эта работа показывает, что одна мутация действительно может приводить к изменению нескольких признаков. Однако ни один из примеров, к сожалению, не доказывает эволюционную стабильность связей между вредными и полезными эффектами мутаций.
Обсуждение всех генов из этих списков займет слишком много места, поэтому давайте рассмотрим только два из них.
Мутация в рецепторе гормона роста(Growth hormone receptor, GHR) вызывает карликовость у мышей, но также увеличивает продолжительность их жизни [37]. Мутации самого гормона роста ответственны за снижение размера у мелких пород собак, которые живут дольше, чем более крупные породы [38]. Точно так же мутации GHR у людей (такие, как синдром Ларона) вызывают карликовость и увеличение периода здорового долголетия [39].
Из этих примеров очевидна связь между ростом и темпами старения:
• меньший размер и медленный рост ассоциированы с медленным старением;
• быстрый рост и больший размер ассоциированы с быстрым старением.
Но означает ли это, что короткая продолжительность жизни всегда сопутствует большему размеру тела? Определенно нет. Слоны живут дольше мышей. Если мы будем сравнивать не мутантов в пределах одного вида, а представителей разных видов животных, то обнаружим, что размер тела положительно коррелирует с продолжительностью жизни, то есть чем больше животное, тем дольше оно живет [19].
Таким образом, эти два параметра могут эволюционировать независимо друг от друга, и поэтому влияние мутации GHR на рост и на старение, очевидно, независимы и могут быть разобщены эволюцией. Высокие уровни стимулирующих рост сигналов могут сосуществовать с долголетием.
Мутации в гене HBB
— глобина, кодирующего одну из субъединиц гемоглобина, вызывают серповидноклеточную анемию у людей. Ее клинические симптомы проявляются только в том случае, если мутация гомозиготна, то есть оба гена, полученные от каждого из родителей, содержат мутации. Красные кровяные тельца (эритроциты) у таких пациентов имеют характерную деформацию, напоминая по форме полумесяц. Они более жесткие и могут закупоривать сосуды, что приводит к болям, бактериальным инфекциям и инсультам. В развитых странах продолжительность жизни таких пациентов составляет от сорока до шестидесяти лет.
Несмотря на явные пагубные последствия для организма, серповидноклеточная анемия широко распространена в странах Африки к югу от Сахары. Но почему эта вредная мутация не была удалена естественным отбором? Гетерозиготные носители (то есть люди, у которых мутирована только одна копия гена HBB
— глобина из двух), не имеют явных симптомов, продолжительность жизни у них обычная, и, более того, они устойчивы к малярии. Последнее связано с тем, что малярию вызывает микроорганизм, проникающий в эритроциты и питающийся ими. Размножение паразитов затруднено в деформированных клетках, и из-за этого носители HBB
— глобиновой мутации частично устойчивы к малярии. Таким образом, гетерозиготные носители имеют более высокие шансы выжить в детстве, но платят за это повышенной вероятностью рождения больного ребенка, гомозиготного по мутации в HBB
— глобине.
Малярия — относительно недавнее заболевание, получившее широкое распространение в человеческой популяции около 50 000 лет назад 20. Мутация серповидноклеточной анемии, вероятно, является приобретением, возникшим только после начала широкого распространения малярии. Таким образом, в этом случае эволюция попросту не достигла долгосрочного равновесия, и то, что мы видим, — всего лишь эволюционный срез.
Может ли эволюция устранить вредное воздействие HBB
— глобиновой мутации, но сохранить ее положительный эффект? Конечно, может: например, посредством дупликации гена, которая даст каждому индивидууму по одной здоровой и одной мутантной копии гена и сделает людей устойчивыми к малярии без риска появления больного серповидноклеточной анемией потомства. Со временем эволюция компенсировала бы патологическую функцию мутации HBB
— глобина, сохранив при этом устойчивость к малярии.
Рис. 8. Серповидноклеточная анемия — это типичное рецессивное генетическое заболевание. Носители одной мутантной хромосомы не имеют существенных симптомов и даже обладают частичной устойчивостью к малярии. Носители двух мутантных хромосом имеют тяжелые симптомы заболевания.
Таким образом, центральное предположение теории антагонистической плейотропии — эволюционно стабильные плейотропные гены — не имеет научных оснований. Эту потенциальную слабость гипотезы, вероятно, осознавал и сам Уильямс. Если мы внимательно прочитаем его первоначальный текст [33], то найдем там следующий отрывок:
«…Если [плейотропный] ген зафиксируется в популяции, и если его эффекты в позднем возрасте в конечном итоге будут вредными, селекция будет отбирать любой ген, который сможет подавить [этот вредный эффект]. Однако по мере того, как процесс подавления будет приближаться к завершению, давление отбора в пользу дальнейшего подавления будет снижаться. Полное подавление, вероятно, никогда не будет реализовано».
Здесь Уильямс описывает ситуацию, когда компенсация негативного эффекта плейотропного гена возможна и даже почти завершена, но по каким-то причинам не доходит до конца. Почему она не завершается и полезный ген не закрепляется в популяции? Не очень понятно, что имел в виду Уильямс, принимая во внимание его исходную предпосылку, что селекция должна благоприятствовать эволюции долголетия. Таким образом, антагонистическая плейотропия построена на весьма зыбком фундаменте.
Однако давайте закроем глаза на неправдоподобность антагонистической плейотропии. Нельзя исключать, что некие будущие исследования помогут улучшить эту теорию. Посмотрим, как мы можем использовать эту модель, чтобы победить старение. Например, ведущий эксперт по этой теории, упомянутый выше Брайан Чарльзуорт, считает, что мы уже очень хорошо понимаем эволюцию старения [40]. При этом в его статье ни слова не сказано ни о потенциальных механизмах старения, ни о подходах к их обнаружению!
Другой ключевой специалист, Майкл Роуз, решительно выступает за эволюционный подход в механистических исследованиях старения, в полном согласии с идеями, высказанными в предыдущих главах этой книги. Однако в ответ на вопрос о разработке терапий против старения на основе его эволюционной модели, он предложил… палеолитическую диету. Согласно его концепции, мы должны изменить наш рацион в соответствии с тем, как питались наши предки в палеолите. Это очень похоже на капитуляцию, поскольку еще никто не избежал старения за счет диеты.
Можно ли с помощью антагонистической плейотропии составить план исследований, направленных на достижение биологического бессмертия? Эта теория, при всех ее недостатках, — точно сформулированная научная модель, и на ее основе, безусловно, можно составить такой план. Какие гены должны играть основную роль в старении согласно этой теории? Это должны быть гены, несущие недавно приобретенные полезные мутации.
Выше мы видели, что со временем эволюция может компенсировать вредные свойства плейотропных генов. Таким образом, варианты генов, которые появились многие миллионы лет назад, вероятно, уже очищены от вредных эффектов, в то время как в более эволюционно молодых вариантах, таких как мутации в HBB β-глобине, все еще могут быть заложены вредные функции. Почему же ученые не предлагают этот путь для исследования старения? Попробуем ответить на этот вопрос.
Итак, малярия является селективным фактором, который способствует закреплению плейотропного варианта HBB β-глобина (иначе говоря, серповидноклеточной анемии) в странах Африки к югу от Сахары. На соседнем континенте, в Европе, малярия не так широко распространена, поэтому серповидноклеточная анемия там практически не встречается, но зато там есть другие инфекции и другие генетические заболевания, связанные с устойчивостью к этим инфекциям.
Например, муковисцидоз — другое рецессивное генетическое заболевание, широко распространенное в Европе 21. Муковисцидоз вызван мутациями в белке CFTR, который переносит ионы хлора через клеточные мембраны.
Одна копия мутантного CFTR приводит к аномально вязкой слизи, которая может предотвратить репликацию патогенов в гетерозиготных носителях. Считается, что носители муковисцидоза, имеющие только одну копию мутантного гена, имеют высокую устойчивость к бактериальным инфекциям, которые некогда циркулировали в Европе, — тифу, туберкулезу или холере. Однако если же мутантный CFTR присутствует в гомозиготном состоянии, слизистые выделения становятся настолько вязкими, что это приводит к поражению лёгких и кишечника, ограничивая продолжительность жизни пациентов сорока — пятьюдесятью годами даже при наличии медицинской помощи.
Таким образом, мутации в обоих генах, HBB
— глобине и CFTR, хоть и обнаруживаются в первые месяцы или годы жизни, но развиваются и приводят к тяжелым заболеваниям и смерти в более позднем возрасте, а их распространенность в популяциях объясняется механизмом, предложенным антагонистической плейотропией. Однако симптомы болезней, вызванных этими генами, кардинально отличаются.
Поэтому, если бы антагонистическая плейотропия являлась механизмом, лежащим в основе эволюции старения, мы должны были бы ожидать, что люди в Европе будут стареть иначе, чем люди в Африке, поскольку они подвержены разным селективным факторам, а значит, и гены старения должны быть разными. Следовательно, механизмы старения должны сильно отличаться между разными видами животных или даже между популяциями одного и того же вида. Этот прогноз антагонистической плейотропии, очевидно, неверен. Механизмы и признаки старения у различных организмов очень похожи друг на друга. Мутации в одних и тех же генах имеют аналогичное воздействие на старение у очень отдаленных видов (см. пример гена GHR выше).
Более того, механизмы старения сходны у короткоживущих и долгоживущих видов, что еще раз указывает на отсутствие эволюционных препятствий к увеличению продолжительности жизни. Если предположить, что крысы, живущие по два года, стареют из-за того, что эволюции сложно удалить негативные функции плейотропного гена X, то тогда возникает вопрос: как это получилось у древесных белок, живущих по двадцать лет? Почему крысы не эволюционируют в сторону такой же продолжительности жизни?
Эти явные расхождения с эмпирическими данными препятствуют переносу идей антагонистической плейотропии в практику и ограничивают ее значимость пределами теоретической биологии.
Итак, мы разобрались, что антагонистическая плейотропия не является экономичной моделью, поскольку ее ключевая предпосылка — существование плейотропных генов — не доказана и не правдоподобна. Неопределенность относительно природы плейотропных генов не позволяет нам ни определить точные причины старения, ни планировать исследования с опорой на эту теорию. С момента ее публикации прошло более шестидесяти лет, но она не привела к расцвету геронтологии, как можно было бы ожидать от правильной парадигмы. Следовательно, антагонистическая плейотропия обладает несколькими признаками плохих парадигм и, вероятно, является ошибочной.
Тем не менее эта теория привнесла в область эволюционной геронтологии две очень важные идеи:
• впервые постулирована концепция компенсации. Особь стареет, и это для нее эволюционно невыгодно, однако взамен она получает преимущества, которые перевешивают потери, понесенные из-за старения;
• привлечено внимание к мутациям, которые приводят к продлению жизни, но в то же время — к эволюционно невыгодным физиологическим последствиям.
19 Строго говоря, под определение «плейотропный ген» подойдут любые функции. Однако здесь и далее мы будем иметь в виду только те плейотропные гены, которые оказывают противоположное влияние на приспособленность в разном возрасте.
20 Археологами были найдены останки болевших малярией гоминидов, которые жили 145 000 и более лет тому назад. Но мы здесь говорим не о возникновении болезни, а именно о ее широком распространении в человеческой популяции.
21 Термин «рецессивный» означает, что только гомозиготы, имеющие две копии мутантного гена, имеют клинические симптомы. В то же время термин «доминантный» означает, что уже одной копии мутировавшего гена достаточно, чтобы заболеть. Серповидноклеточная анемия и муковисцидоз вызываются рецессивными мутациями, в то время как болезнь Гентингтона — доминантной.