Депрессия и тревожные расстройства входят в число ведущих причин нетрудоспособности во всем мире. Психологический стресс (тревожность и депрессия) также повышает риск развития различных видов рака. Хотя основными методами лечения этих состояний остаются фармакотерапия и психотерапия, они приводят к ремиссии менее чем в половине случаев, что делает необходимым комбинирование различных подходов для повышения эффективности лечения.

Современные исследования показывают, что депрессия имеет общие патофизиологические механизмы с метаболическим синдромом, ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями. К этим механизмам относятся изменения микрофлоры кишечника, воспалительные процессы и клеточный окислительный стресс. Последние годы принесли значительный прогресс в понимании взаимодействий между питательными веществами, микрофлорой, нервной, иммунной и эндокринной системами кишечника и мозгом, что привело к формированию концепции оси «кишечник – мозг».

Новейшие исследования с использованием метагеномного секвенирования показали, что у пациентов с депрессией обнаруживается значительное снижение разнообразия кишечной микробиоты, а также повышенное количество провоспалительных бактерий (например, Bacteroides) и уменьшение противовоспалительных видов (например, Faecalibacterium). Эти изменения микробиома коррелируют с тяжестью депрессивных симптомов и уровнем воспалительных маркеров в крови. Трансплантация фекальной микробиоты от пациентов с депрессией здоровым животным вызывает у последних поведение, напоминающее депрессию, что подтверждает причинно-следственную связь между составом микробиома и настроением.

Кишечник постоянно передает в мозг сигналы о голоде, насыщении и воспалительных процессах. В этом сложном обмене информацией участвуют нейроны, кишечные гормоны, цитокины, вырабатываемые иммунными клетками кишечника, бактериальные метаболиты (некоторые из них – это нейротрансмиттеры), а также клетки кишечного и гематоэнцефалического барьеров. Нарушения в этой системе коммуникации могут приводить к различным заболеваниям воспалительного, аутоиммунного, нейродегенеративного и метаболического характера, а также к расстройствам настроения, поведения, когнитивных функций, стрессу и хронической боли. Например, синдром раздраженного кишечника может быть предшественником депрессии.

Исследования на мышах позволили установить, что обилие некоторых микроорганизмов в кишечнике (например, клостридий) может дистанционно снижать миелинизацию нейронов головного мозга. Миелин защищает нейроны и ускоряет проведение нервных импульсов, поэтому его недостаток может способствовать развитию депрессии и интровертного поведения. Бактериальный метаболит, подавляющий образование миелина, – крезол.

Новые исследования выявили дополнительные механизмы влияния кишечной микробиоты на мозг. Установлено, что некоторые виды бактерий способны синтезировать гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) – основной тормозной нейромедиатор мозга, дефицит которого ассоциирован с тревогой и депрессией. Штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium могут производить значительные количества ГАМК. Также обнаружено, что микробиота влияет на метаболизм триптофана – предшественника серотонина. Определенные бактерии могут усиливать синтез триптофана или изменять его метаболизм в сторону образования серотонина, а не кинуренина – метаболита, связанного с депрессией и воспалением.

Интересное открытие сделали исследователи Калифорнийского университета, обнаружив, что некоторые кишечные бактерии продуцируют нейроактивные малые молекулы РНК, которые могут модулировать экспрессию генов в клетках хозяина. Эти микробные микроРНК способны проникать в системное кровообращение и достигать мозга, влияя на поведение и настроение. В одном из экспериментов введение мышам специфических микроРНК, полученных от бактерий Lactobacillus, снижало поведение, связанное с тревогой и стрессом, путем регуляции экспрессии генов в нейронах миндалевидного тела мозга.

Хотя нейротрансмиттеры с антидепрессантным действием (серотонин, дофамин), вырабатываемые кишечными микроорганизмами, обычно неспособны преодолевать гематоэнцефалический барьер, целостность этого барьера может нарушаться в результате воспалительных процессов или хронического социального стресса. В таких случаях модуляция кишечной микробиоты с помощью психобиотиков, пребиотиков или даже антибиотиков может стать новым подходом к улучшению функций мозга и лечению связанных с кишечником неврологических расстройств, включая депрессию.

Недавние клинические исследования показали, что пробиотики, содержащие определенные штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium, могут значительно снижать симптомы депрессии и тревоги. Механизмы их действия включают уменьшение воспаления, нормализацию проницаемости кишечного барьера, модуляцию оси «гипоталамус – гипофиз – надпочечники» и прямое воздействие на продукцию нейротрансмиттеров. Особенно эффективны пробиотические штаммы Lactobacillus helveticus R0052, Bifidobacterium longum R0175 и Lactobacillus casei Shirota, которые в контролируемых исследованиях показали значимое улучшение психологических параметров у здоровых добровольцев и пациентов с депрессией.

Особый интерес представляют исследования постбиотиков – метаболитов и компонентов пробиотических бактерий, которые могут оказывать благотворное воздействие на здоровье хозяина. Один из таких постбиотиков – липотейхоевая кислота, компонент клеточной стенки грамположительных бактерий, которая, как было показано, обладает иммуномодулирующими свойствами и может уменьшать нейровоспаление. Другой важный постбиотик – индол–3-пропионовая кислота, производимая кишечными бактериями из триптофана, которая обладает мощными антиоксидантными свойствами и защищает нейроны от окислительного стресса.

Многочисленные наблюдательные исследования, проведенные в разных странах и возрастных группах, подтверждают, что качество питания может быть фактором риска или защиты от депрессии. Несмотря на культурные различия в понимании здоровой диеты, в большинстве случаев она включает рыбу, овощи, фрукты, бобовые и цельные зерна, в то время как рафинированная и глубоко переработанная пища и сладости повышают риск развития депрессии. Особенно показательно, что приверженность средиземноморской диете ассоциирована с 30%-ным снижением риска развития депрессии.

Новые данные метаанализа, включившего более 100 000 участников из разных стран, показывают, что диета с высоким содержанием ультрапереработанных продуктов связана с повышенным риском депрессии на 50% по сравнению с диетой, основанной на натуральных продуктах. Особенно сильная связь обнаружена для продуктов с высоким содержанием трансжиров, искусственных подсластителей и консервантов. Эти пищевые компоненты могут нарушать целостность кишечного барьера, способствуя развитию «дырявого кишечника» и системного воспаления.

Исследование, опубликованное в журнале Cell в 2023 году, выявило новый механизм, связывающий ультрапереработанные продукты с депрессией. Оказалось, что некоторые пищевые эмульгаторы и консерванты могут нарушать синтез нейротрансмиттеров в энтерохромаффинных клетках кишечника, которые производят до 95% всего серотонина в организме. В частности, карбоксиметилцеллюлоза и полисорбат 80, широко используемые эмульгаторы, подавляли экспрессию триптофангидроксилазы–1 – ключевого фермента синтеза серотонина в кишечнике.

Австралийское клиническое исследование диеты ModiMedDiet, сходной со средиземноморской, продемонстрировало заметное улучшение состояния у трети пациентов с депрессией. Эта диета включала 18% белка, 40% жиров, 37% углеводов и акцентировала внимание на цельных зернах, овощах, фруктах, бобовых, орехах, рыбе и оливковом масле, ограничивая потребление переработанных продуктов.

Современные исследования выявили новый механизм антидепрессантного действия средиземноморской диеты. Оказалось, что полифенолы, содержащиеся в оливковом масле, фруктах и овощах, могут модулировать активность фермента IDO (индоламин–2,3-диоксигеназы), который участвует в метаболизме триптофана. При воспалении активность IDO повышается, что приводит к усиленному образованию кинуренина вместо серотонина из триптофана. Полифенолы подавляют этот провоспалительный путь, способствуя нормализации соотношения серотонина и кинуренина.

Отдельного внимания заслуживает ресвератрол – полифенол, содержащийся в красном вине, винограде и ягодах. Недавние исследования показали, что ресвератрол может активировать сиртуин–1 (SIRT1) – фермент, связанный с долголетием и нейропротекцией. SIRT1 подавляет активность ядерного фактора-каппа B (NF-κB), центрального регулятора воспалительных процессов, и таким образом уменьшает воспаление в мозге. Кроме того, ресвератрол повышает уровень BDNF и улучшает митохондриальную функцию в нейронах.

Депрессия рассматривается как следствие воспалительных процессов, на которые могут влиять различные компоненты диеты. Пищевые волокна, содержащиеся в цельнозерновых продуктах, обладают противовоспалительными свойствами. Они служат пищей для полезных кишечных бактерий, которые ферментируют их до короткоцепочечных жирных кислот: ацетата, пропионата, бутирата и пентаноата. Эти соединения взаимодействуют с рецепторами на жировых клетках, эпителиальных клетках толстой кишки и иммунных клетках крови, что позволяет микробиоте общаться с человеческим организмом на химическом уровне.

Новейшие исследования выявили терапевтический потенциал бутирата при неврологических расстройствах. Как ингибитор гистоновой деацетилазы бутират влияет на эпигенетическую регуляцию экспрессии генов в нейронах, активируя гены, связанные с нейропластичностью и нейропротекцией. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что добавка бутирата натрия значительно снижала симптомы депрессии и тревоги у пациентов с расстройствами настроения, особенно у тех, кто имел признаки кишечного дисбиоза.

Результаты недавнего исследования, опубликованного в Nature Communications, показали, что бутират может стимулировать превращение астроцитов (глиальных клеток мозга) в нейроны в определенных областях мозга. Этот процесс, известный как трансдифференцировка, может способствовать восстановлению нейронных сетей, поврежденных при депрессии и других неврологических состояниях. Эксперименты на мышах показали, что повышение уровня бутирата в мозге путем диетического вмешательства или прямого введения способствовало образованию новых нейронов в миндалевидном теле и гиппокампе – ключевых структурах, вовлеченных в регуляцию настроения и эмоций.

Полезные кишечные бактерии производят и другие потенциальные геропротекторы, такие как витамин К₂, энтеролактон и спермидин. Последний, как показали исследования, улучшает память у пожилых людей за счет активации аутофагии – клеточного процесса очистки от поврежденных компонентов. Недавнее исследование продемонстрировало, что диета, богатая спермидином, связана со снижением риска развития деменции на 40%.

Интересно, что спермидин также может регулировать экспрессию воспалительных генов путем модуляции ацетилирования гистонов – процесса, который контролирует доступность генов для транскрипции. Кроме того, спермидин повышает пластичность митохондрий – клеточных органелл, отвечающих за производство энергии, что особенно важно для энергетически затратных нейронных процессов. Дефицит митохондриальной пластичности наблюдается при различных нейропсихиатрических расстройствах, включая депрессию.

Связь между ожирением и расстройствами настроения давно установлена. Как хронический стресс, так и диета с высоким содержанием жиров могут изменять микрофлору кишечника и способствовать развитию ожирения. Новые исследования показывают, что жировая ткань – это активный эндокринный орган, вырабатывающий провоспалительные цитокины и адипокины, которые могут проникать в мозг и влиять на настроение. Особенно важную роль играет висцеральный жир, скапливающийся вокруг внутренних органов, который более метаболически активен, чем подкожный.

Исследования показывают, что адипокины, такие как лептин и адипонектин, могут непосредственно влиять на функцию гиппокампа и префронтальной коры – областей мозга, критически важных для регуляции настроения и когнитивных функций. Дисбаланс этих адипокинов, наблюдаемый при ожирении, может нарушать нейропластичность и способствовать развитию депрессии. Кроме того, жировая ткань при ожирении содержит большое количество макрофагов, которые секретируют провоспалительные цитокины, такие как IL–6 и TNF-α, известные своей ролью в патогенезе депрессии.

Триптофан, незаменимая аминокислота, играет важную роль в метаболизме, служит предшественником серотонина и мелатонина. Однако некоторые продукты разложения триптофана в печени (кинуренин, индол) могут оказывать негативное воздействие. Новые исследования показывают, что соотношение кинуренина и триптофана может служить биомаркером депрессии и предиктором ответа на антидепрессивную терапию.

Интересный аспект метаболизма триптофана был обнаружен учеными из Медицинской школы Гарварда, которые выявили, что некоторые метаболиты триптофана могут активировать арил-углеводородный рецептор (AHR) – транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию генов, связанных с воспалением и окислительным стрессом. Особенно важную роль играет кинуренин, который в избытке образуется при воспалении и выступает агонистом AHR. Активация AHR может приводить к усилению нейровоспаления и окислительного повреждения нейронов, что способствует развитию депрессии. Противовоспалительная диета и некоторые фитонутриенты, такие как индол–3-карбинол из крестоцветных овощей, могут блокировать активацию AHR кинуренином, и таким образом оказывать нейропротекторное действие.

Большое значение для здоровья мозга имеет низкое соотношение омега–6 и омега–3 жирных кислот. Антидепрессантное действие омега–3 связано с противовоспалительным эффектом и модуляцией нейротрансмиссии. Последние клинические исследования показали, что добавки эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) – одной из форм омега–3 – особенно эффективны при депрессии, в то время как докозагексаеновая кислота (ДГК) больше влияет на когнитивные функции.

Новейшие исследования показывают, что омега–3 жирные кислоты могут влиять на экспрессию микроРНК в мозге. МикроРНК – это небольшие некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. Обнаружено, что ЭПК и ДГК модулируют экспрессию нескольких микроРНК, которые контролируют процессы воспаления, нейропластичности и синаптогенеза. В частности, омега–3 увеличивают экспрессию микроРНК–124 и микроРНК–132, которые подавляют активность провоспалительных генов и способствуют нейропластичности.

Также интересно отметить, что омега–3 жирные кислоты могут улучшать целостность миелиновой оболочки нейронов, которая, как упоминалось ранее, может нарушаться под действием бактериальных метаболитов, таких как крезол. ДГК – важный компонент миелина, и ее дефицит может приводить к дефектам миелинизации и нарушению проводимости нервных импульсов. Восполнение ДГК через диету или добавки может способствовать ремиелинизации и улучшать функцию нейронных сетей (таблица 23).

Таблица 23

Вещества и продукты, улучшающие память

Позитивное влияние на профилактику и лечение депрессии также отмечено для магния, витамина D, куркумина, глицина и некоторых других нутриентов. Метаанализ 11 исследований показал, что каждая ежедневная чашка кофе снижает риск депрессии на 8%. Новые данные свидетельствуют, что этот эффект связан не только с кофеином, но и с другими биоактивными соединениями, такими как хлорогеновая кислота, которая оказывает нейропротекторное и антиоксидантное действие.

Комплексный подход, включающий оптимизацию питания, регулярную физическую активность, нормализацию сна и управление стрессом, может быть эффективной стратегией для профилактики и дополнительного лечения депрессии, а также для поддержания когнитивных функций в процессе старения. Последние данные показывают, что персонализированная стратегия, учитывающая индивидуальные особенности микробиома, метаболизма и генетического профиля, может быть наиболее эффективным подходом к улучшению настроения и когнитивных функций.