Мы воспринимаем старение как естественную часть жизни, но, вообще говоря, почему мы должны стареть? Обязательно ли это? В этой главе я представлю старые и новые теории старения. На фундаментальном уровне старение представляет собой нарушение гомеостаза – неспособность устранять повреждения с такой скоростью, чтобы организм не изменялся со временем. Одна простая модель постулирует, что в процессе развития и в молодые годы организм затрачивает энергию, чтобы устранять повреждения для сохранения возможности воспроизводства; однако после завершения репродуктивного периода уже нет или почти нет эволюционного давления, предотвращающего ухудшение здоровья в результате повреждений, поэтому на репарацию расходуется меньше энергии, что ведет к накоплению повреждений, – это и есть старость. Необходимость реагировать на изменяющиеся внешние условия приводит к снижению скорости воспроизводства и параллельно к появлению механизмов удлинения жизни, что в определенных условиях обеспечивает более позднее воспроизводство. Следовательно, старение можно рассматривать не как результат отбора, а скорее как побочный продукт от прекращения поддержания здоровья организма после завершения репродукции. При обсуждении подходов к исследованиям старения полезно принимать во внимание представление о старении как о прекращении поддержания здоровья при потере репродуктивной способности, которое можно предотвратить или замедлить.
В конце 1990-х мне представилась возможность побывать на Кубе, и одним из самых удивительных впечатлений в Гаване для меня стало изобилие старых, ярко раскрашенных американских автомобилей. Эти реликвии 1950-х годов как будто остановили ход времени, по крайней мере на вид (после революции 1959-го Фидель Кастро запретил ввоз иностранной продукции). Забавно, что так много старых машин все еще бегали по дорогам, переживая починку и смену ценных деталей на протяжении многих лет. Судя по состоянию машин, их поддержание требовало времени и сил.
В отношении старения наши тела часто сравнивают со старыми машинами, постепенно разваливающимися со временем. Но это сравнение теряет смысл, когда вы понимаете, что мы затрачиваем энергию на репарацию наших клеток и способны регулировать скорость увядания посредством генетических механизмов. Наши клетки постоянно исправляют и заменяют поврежденные части, используя для этого энергию. При наличии соответствующей технологии мы можем научиться делать то же самое за счет активации естественных механизмов организма, с помощью лекарств, индуцирующих репарацию, или, быть может, путем замены клеток. В нескольких потрясающих работах последних лет было показано, что нам под силу замедлить или даже обратить некоторые аспекты старения. Например, ооциты червей “омолаживают” все свои белки непосредственно перед оплодотворением[1], так что новая яйцеклетка всегда свежая, вне зависимости от того, сколько времени она провела в материнской матке. Исследователи, изучающие старение, надеются, что в будущем мы сможем инженерным путем создавать новые части клеток для замены старых, что позволит восстанавливать функциональное тело – возможно, путем соединения и подгонки деталей, как в ярко раскрашенных старых американских машинах на Кубе.
Многих людей в отношении старения больше всего интересует вопрос, почему мы вообще должны стареть. Прежде всего замечу: наука хорошо умеет объяснять, как что-то происходит, но ответить на вопрос, почему что-то происходит, труднее: для установления причины нам нужно восстановить прошлое на основании экспериментально наблюдаемого настоящего, и такие выводы имеют естественные ограничения. По этой причине на протяжении многих лет разные теории старения появлялись, а затем исчезали по мере накопления новых данных[7]. Хотя моя книга скорее посвящена обсуждению наших современных знаний о молекулярных механизмах регуляции старения и продолжительности жизни, чем изложению эволюционных теорий старения, быстрый обзор этих теорий поможет понять, как такие механизмы могли развиваться.
Вместо того чтобы задавать вопрос, почему мы стареем, возможно, полезнее вывернуть вопрос наизнанку и спросить: а почему мы не должны стареть? Животные, как и все, что существует во вселенной, подчиняются второму началу термодинамики: общая энтропия изолированной системы со временем только увеличивается. Как поддержание чистоты в доме, так и сохранение здоровых функциональных клеток и генома требует работы. Без постоянной работы энтропия берет верх, а дальше, как вам известно, все приходит в беспорядок, и никто не знает, где что лежит (как у нас дома). Клетки потребляют энергию и используют ее для исправления повреждений и очистки, но им постоянно приходится бороться за поддержание порядка. Тот факт, что ограничение потребления калорий увеличивает продолжительность жизни, казалось бы, в таком контексте противоречит здравому смыслу, но дело в том, что клетки способны регулировать интенсивность своей функции (особенно синтез белка), снижая уровень повреждений и расход энергии на репарацию. Так же и мой дом оставался бы в чистоте, если бы остальные члены семьи отсутствовали и я неделю пробыла в доме одна.
Одна из наиболее понятных и давних теорий старения – простая модель “физического износа”. В таком ключе рассуждают о старой машине: чем больше ее используют и чем она старее, тем больше она изнашивается и тем чаще требуется ремонт. Известный физиолог Уолтер Кеннон, который во время Первой мировой войны спасал солдат, находившихся в состоянии шока (он добавлял им в кровь бикарбонат натрия для снижения кислотности), впервые выдвинул концепцию гомеостаза для описания своих наблюдений о механизмах поддержания функций и равновесия в организме. В упрощенном виде старение – это такое состояние, когда клетки не могут достаточно быстро исправлять повреждения. Потеря “клеточного гомеостаза” приводит к накоплению повреждений и – в конечном итоге – к клеточной дисфункции. На молекулярном уровне этот процесс проявляется, например, в окислительном повреждении белков и в мутациях ДНК.
Однако мы, в отличие от машин, не начинаем “терять стоимость” от активного использования и “стареть от момента рождения”, как принято утверждать. Я часто слушаю доклады на тему старения, и меня раздражает один слайд, который регулярно используют в начале доклада: изображение головы ребенка, потом взрослого человека, человека среднего возраста и старика. Этот рисунок подразумевает, что старение – непрерывный нисходящий процесс, начинающийся от рождения, и он не учитывает наших знаний из области биологии: клетки и ткани молодых людей прекрасно исправляют и заменяют сами себя для поддержания своей функции. Мы проходим несколько жизненных этапов, и, хотя трудно точно определить дату, когда мы “начинаем стереть”, мы не считаем, что подростки “старее”, чем дети в начальной школе. Генетические программы направляют развитие человека от подросткового до репродуктивного возраста. Мы развиваемся до взрослого возраста и только потом в какой-то момент начинаем стареть. (Если вам больше сорока, вы уже могли это заметить.) Повреждения накапливаются, но, судя по всему, накапливаются с разной скоростью у разных организмов и даже в одном и том же организме в разном возрасте. Следовательно, скорость старения регулируется каким-то более сложным образом.
Разные механизмы должны обеспечивать замену клеток молодого организма и репарацию существующих клеток, и умение управлять этими механизмами открыло бы перед нами большие возможности. Вообще говоря, на свете мало бессмертных организмов. Многие организмы, которые кажутся бессмертными, постоянно обновляют свои клетки. Можно сказать, что некоторые морские животные, плоские черви типа планарий и некоторые деревья “почти не стареют”, поскольку их клетки постоянно заменяются новыми. Эти организмы обновляют себя за счет активности стволовых клеток – “материнских” клеток, которые в результате деления могут дать начало клеткам любого типа. Разрежьте планарию на множество фрагментов, и из них вырастут целые новые животные, поскольку их стволовые клетки распределены по всему телу. Под влиянием стресса японская “бессмертная медуза” (Turritopsis dohrnii), по сути, обращает вспять процесс развития (как Бенджамин Баттон, Макс Тиволи[8] или Мерлин) и возвращается к ювенильному состоянию полипа в процессе “трансдифференцировки”. Это означает, что такие животные не являются поистине бессмертными, а поддерживают постоянство функций за счет производства новых клеток для замены старых. Давайте уточним: сохранение стволовых клеток является важнейшим условием и нашего с вами здоровья, они нужны нам для поддержания иммунной системы, мышц, кожи и даже головного мозга. Поиск возможностей использования стволовых клеток для предотвращения возрастных проблем – одно из главных направлений в исследованиях старения. Мы никогда не станем бессмертными, но можем попытаться понять и использовать приемы, с помощью которых сохраняются “бессмертные” животные.
Одним из первых, кто всерьез занялся изучением старения, был русский ученый Илья Мечников. Он был удостоен Нобелевской премии (в 1908 году) за открытие макрофагов и другие выдающиеся исследования в области иммунологии и микробиологии, и он же предложил термины “геронтология” и “танатология” (изучение смерти, а не персонажа комиксов Marvel). Он продемонстрировал роль иммунной системы и микробиоты в старении и возможность замедлять старение с помощью пробиотиков (см. главу 16). С его именем также связывают идею гормезиса (“Мой общий вывод из этих данных заключается в существовании логичного принципа, в соответствии с которым высшие элементы нашего тела могут усиливаться под воздействием малых доз подходящих цитотоксических сывороток”[2])[9], и его исследования стали одним из источников для формулировки теории программируемой смерти, которая на первый взгляд напоминает идею Августа Вейцмана о программируемости старения (но они по-разному отвечали на вопрос, является ли естественная смерть эволюционным преимуществом). По сути, Мечников был твердым сторонником борьбы со старением, поскольку полагал, что многие факторы, включая плохое питание, болезни и инфекции, способны укорачивать потенциальную продолжительность жизни человека. По этой причине его можно считать одним из основателей геронтологии и “науки о долголетии”, задача которых заключается в поиске практических методов замедления старения.
В 1928 году Раймонд Перл выдвинул теорию о скорости жизни, в основе которой лежит предположение, что конечность ресурсов является лимитирующим фактором продолжительности жизни: в таком ключе чем быстрее животное перерабатывает энергию, тем короче его жизнь. Эта идея соответствует общему наблюдению, что мыши живут меньше слонов, однако существуют животные такого же размера, как мыши, которые живут очень долго (например, летучие мыши или голые землекопы). Таким образом, летучие мыши и голый землекоп имеют очень высокий “коэффициент долголетия”[3], поскольку их продолжительность жизни намного больше, чем предсказывает их размер. Кроме того, эта теория не согласуется с наблюдением, что маленькие суетливые собачонки обычно живут дольше крупных собак.
Еще одна из ранних теорий старения, теория накопления мутаций, была предложена в 1952 году Питером Медаваром; она напоминает модель старения автомобиля и предполагает случайное накопление повреждений после завершения репродуктивного периода. На первый взгляд теория кажется разумной: большинство людей среднего возраста согласятся, что с какого-то момента системы организма начинают рассыпаться. Теория накопления мутаций предполагает, что после завершения репродуктивного периода уже не происходит отбора против возрастных проблем, в частности вызванных случайными мутациями, и поэтому они могут разрушать организм и вызывать старение. Медавар использовал аналогию со старыми пробирками: даже если пробирки не выглядят старыми, по прошествии достаточно длительного времени они разваливаются и распадаются случайным образом – как древний свадебный фарфоровый сервиз или машины на Кубе.
Теория антагонистической плейотропии была предложена Джорджем Уильямсом в 1957 году; она учитывает различие между ранними и поздними фазами жизни[4]. Уильямс предположил, что некоторые гены на ранних фазах жизни могут обеспечивать организму определенные преимущества (например, быстрое развитие и большое количество потомков), однако активность тех же генов в поздней фазе оказывает пагубное влияние и способствует возрастным изменениям. К числу таких факторов может относиться механизм, связывающий количество питательных веществ и скорость старения. (В ходе нашего обсуждения я приведу несколько примеров подобных моделей.) Теория антагонистической плейотропии лучше согласуется с наблюдением, что животные с меньшей продолжительностью жизни часто созревают быстрее и активнее воспроизводятся.
Заметим, Уильямс считал маловероятным, что мы “справимся со старением” и найдем отдельные причины или отдельные гены, влияющие на продолжительность жизни; “этот вывод говорит о том, что существование «источника молодости» невозможно с научной точки зрения”[5]. Конечно, как я расскажу позднее, открытие мутаций отдельных генов, приводящих к удвоению продолжительности жизни червей, а позднее и дрозофил, опровергает утверждение Уильямса о невозможности продления жизни[10][6]. Идея, что отдельные гены не способны влиять на продолжительность жизни, была настолько широко распространена, что на годы затормозила исследования процессов старения и ограничила понимание некоторых экспериментальных результатов (до сих пор часто повторяют, что отдельные гены не могут влиять на продолжительность жизни, хотя за 30 лет накопилось большое количество данных, опровергающих эту теорию). Как мы обсудим в последующих главах, есть особые мастер-гены, управляющие целыми каскадами нижестоящих генов и поэтому одновременно контролирующие работу сотен других генов, ни один из которых сам по себе не оказывает значительного влияния, – что соответствует теории Уильямса. Но все же отдельные гены могут быть важнейшими регуляторами продолжительности жизни. Теории, которые не принимают в расчет этот факт, устарели, и это следует разъяснять.
Шон Каррен, Гэри Равкан и другие исследователи решили проверить один из аспектов теории антагонистической плейотропии путем отключения генов после завершения фазы развития с помощью РНК-интерференции[7]. Они обнаружили, что отключение во взрослом возрасте многих важных и высококонсервативных генов (таких, без которых животные не могут нормально развиваться) на самом деле увеличивает продолжительность жизни. Почему это так? Анализ протеома показывает, что эти гены образуют избыточное количество связанных с возрастом агрегирующих белков[8], а эти белки с годами могут терять свою функцию и действовать как центры агрегации (вязкие комки, которые разрастаются и повреждают клетки), причиняющие вред. Конечно, отключение не любого важного гена приводит к увеличению продолжительности жизни, и не любой ген, обладающий антагонистическим плейотропным действием, критически важен, но анализ генов в более поздние годы жизни позволяет отличить их влияние от их функции в период развития.
Представлению о старении как о результате случайных повреждений противостоит гипотеза Михаила Благосклонного о “квазипрограммируемой” природе старения[9]. Его гипотезу квазипрограммируемой гиперфункции развития можно назвать механистическим расширением теории антагонистической плейотропии – некоей антагонистической плейотропией стероидов (честно говоря, я не уверена, что это принципиально отличается от гипотезы антагонистической плейотропии). Теория гиперфункции предполагает, что активность систем, задействованных в процессах развития, но ставших ненужными, постепенно приводит к повреждениям, в конечном итоге убивающим животное. Благосклонный приводит сравнение с ванной: представьте, что наполняете ванну водой, и если она заполнена, а кран все еще открыт, произойдет катастрофа (квазипрограммированное затопление квартиры). Он считает, что гиперфункция процессов развития у человека приводит к таким патологиям, как диабет, ожирение, опухоли, гипертензия и другие, – фактически ко всем проявлениям возрастных заболеваний. Можно предположить, что после завершения репродуктивного периода неполное отключение некоторых репродуктивных функций вызывает разрушительные последствия, описанные Благосклонным.
Эту теорию связывают с ранее описанным накоплением белков развития. В двух независимых исследованиях, посвященных изучению возрастных морфологических нарушений у C. elegans, Делия Гариган и Синтия Кеньон (в 2002 году) и Лаура Херндон и Моника Дрисколл (тоже в 2002-м) сообщали о постепенном накоплении в теле животных – особенно короткоживущих – связывающихся с липидами белков, называемых вителлогенинами, которые в норме содержатся в развивающихся ооцитах[10]. Это подтверждает идею о разрушительном влиянии пострепродуктивного накопления и агрегации таких липопротеинов в тканях, не имеющих отношения к репродукции, когда липиды больше не нужны или неправильно упаковываются в развивающихся яйцеклетках. Действительно, в нашей работе с Синтией Кеньон мы обнаружили (а другие ученые позднее подтвердили), что у долгоживущих мутантов синтез вителлогенинов подавляется, и снижение уровня этих белков, переносящих липиды, увеличивает продолжительность жизни[11]. Позднее было высказано предположение, что аномальное накопление вителлогенинов у стареющих червей после завершения репродуктивного периода служит примером квазипрограммируемой гиперфункции, о которой говорил Благосклонный: продолжение процессов развития с возрастом становится губительным для организма[12].
Одна из самых старых и популярных теорий старения (такая популярная, что никак не умрет!) гласит, что одним из главных факторов старения являются повреждения, вызванные действием активных форм кислорода (АФК). С наибольшей вероятностью именно об этой теории вы могли узнать из популярной литературы о старении. Один из зачинателей исследований молекулярных основ старения, Денхам Харман, впервые предложил свободнорадикальную теорию старения в 1956 году, и на протяжении десятилетий она оставалась доминирующей. Знаменитый химик из Калифорнийского технологического института, дважды лауреат Нобелевской премии Лайнус Полинг развивал следствия из этой теории, утверждая, что лучшее средство против старости – антиоксиданты. (Рассказывают, что Полинг поглощал мегадозы витамина С, как конфеты, и трудно установить, прожил ли он от этого дольше или нет, поскольку он умер в 93 года, а Харман – в 98 лет! Однако не проверяйте на себе, поскольку избыток витамина С просто выводится из организма, а прием чрезвычайно высоких доз способствует образованию камней в почках.)
Теория АФК была так широко распространена, что не подвергалась сомнению, и, честно говоря, в начале 2000-х годов, когда я начала заниматься вопросами старения, ее невозможно было обойти. В то время основная модель старения предполагала, что только супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза – два фермента, которые действуют совместно и устраняют радикалы кислорода, ответственны за большую продолжительность жизни у долгоживущих животных и у животных с мутациями инсулиновых сигнальных путей (основных путей долгожительства) и что у долгоживущих мутантов усилена экспрессия генов этих ферментов[11]. Была популярна идея, что долгоживущий вариант C. elegans с мутантным геном daf-2, кодирующим рецептор инсулина/инсулиноподобного фактора роста, обязан своим долгожительством исключительно повышенной экспрессии гена супероксиддисмутазы sod-3[12]. Действительно, Хонда и Хонда показали, что экспрессия этого гена очень сильно повышена у животных с мутантным геном daf-2[13]. Супероксиддисмутазы работают в паре с каталазами, избавляя клетки от опасных супероксидных радикалов. Однако мы в экспериментах по изучению экспрессии генов долгоживущих червей с мутантным геном daf-2 с помощью микрочипов (см. главу 6) показали, что у этих животных повышена экспрессия сотен генов, а не только генов СОД и каталазы, и, следовательно, маловероятно, что за увеличение продолжительности жизни мутантов отвечает только пара ферментов СОД/каталаза. Еще важнее: за счет отключения функций отдельных генов мы установили, что каждый из этих активно экспрессируемых генов (в том числе генов СОД и каталазы) отвечает лишь за небольшое (5–10 %) увеличение продолжительности жизни мутанта. Для достижения невероятно долгой жизни мутанта daf-2 необходимо сложение активности всех этих генов, а не только генов антиоксидантов. Таким образом, победа над АФК – не единственный фактор, способствующий сохранению здоровья долгожителей с мутантным инсулиновым рецептором. (К сожалению, в нескольких статьях и обзорах, где упоминалась наша работа, говорилось, что мы подтвердили роль генов антиоксидантов в увеличении продолжительности жизни – поскольку они были в списке генов с повышенной экспрессией, но при этом ничего не говорилось о десятках других генов, которые оказывали такое же действие, и в результате смысл нашей работы полностью терялся.) И правда, в 2012 году Джереми ван Раамсдонк и Зигфрид Хекими показали, что при отключении всех пяти генов супероксиддисмутаз (sod-12345) черви становятся более чувствительными к стрессу, но в отсутствие стресса имеют нормальную продолжительность жизни[14]. Таким образом, хотя АФК могут быть частью проблемы, вряд ли они – единственная причина старения.
Тем не менее продолжают накапливаться данные в поддержку теории Хармана об АФК. Например, в 2010 году Стив Аустад и его студенты из Лаборатории морской биологии в Вудс-Хоуле во время курса по изучению старения провели сравнительное исследование двух видов моллюсков из одинаковой среды, но с разной продолжительностью жизни: необыкновенного долгожителя Arctica islandica (максимальная продолжительность жизни – до 400–500 лет!) и родственного моллюска Mercenaria mercenaria с небольшой продолжительностью жизни (“всего” 100 лет). Из их результатов следует, что в целом долгоживущий вид лучше справляется с окислительным стрессом[15]. Однако некоторые ткани оказались исключением из этого правила, и базовая антиоксидантная активность двух организмов была одинаковой, а это показывает, что устранение свободных радикалов – не единственная причина невероятного долгожительства Arctica islandica. Это исследование, как и многие другие, отчасти доказывает справедливость теории АФК, но не позволяет делать вывод, что защита от окислительного стресса – единственный механизм, обеспечивающий долгожительство. Рошель Баффенштейн (у нее в лаборатории занимаются изучением удивительно долгой жизни голых землекопов – подробнее см. в главе 4) обозначила это со всей ясностью в 2005 году в статье, озаглавленной “Антиоксиданты не объясняют различие в продолжительности жизни мыши и самого долгоживущего грызуна – голого землекопа”[16].
Теория АФК стала постепенно рассыпаться по мере накопления новых данных о том, что антиоксиданты не только не являются единственным источником долголетия, но в некоторых случаях наносят вред. Например, у мышей, получавших витамин С на протяжении 18 месяцев, подавлялась экспрессия некоторых антиоксидантных генов, таких как ген супероксиддисмутазы, и, возможно, именно поэтому они не жили дольше[17]. Антиоксиданты, включая те, на которые уповал Лайнус Полинг, способны наносить вред при применении в условиях легкого стресса, обычно удлиняющих жизнь; иными словами, животные, которым давали антиоксиданты в стрессовых условиях, хуже переживали этот период. Еще неприятнее тот факт, что среди здоровых молодых мужчин, занимавшихся физическими упражнениями на протяжении четырех недель и принимавших или не принимавших витамины C и E, пользу от упражнений получали только те, кто не принимал витамины![18] Не очень хорошая новость для производителей антиоксидантов. Все эти данные вкупе позволяют предположить, что некоторые окислительные повреждения бывают благотворными или как минимум необходимы для проявления других благотворных эффектов. Возможно, дело в том, что окислительное повреждение служит сигналом к проведению более обширной репарации.
Это подводит нас к концепции гормезиса, несколько в ницшеанском духе: условия стрессовые, но не убивающие животное, помогают ему жить дольше. Например, в лабораториях Тома Джонсона (в 2002 году) и Гордона Литгоу (в 2006-м) было показано, что повторяющиеся условия нелетального стресса на ранних этапах жизни, такие как окислительный стресс или тепловые импульсы, увеличивали продолжительность жизни C. elegans[19]. Получается, что небольшой стресс действительно усиливает выработку АФК, но эти соединения не вызывают повреждения, как утверждает теория, а усиливают реакцию животного на стресс, что увеличивает продолжительность жизни. Поначалу было принято думать, что это происходит за счет прямой активации стрессового ответа, но позднее выяснилось, что между внутриклеточными компонентами, особенно митохондриями, и клетками, индуцирующими гормезисный стрессовый ответ и передающими этот сигнал, существуют более сложные сигнальные пути. В лаборатории Майкла Ристоу в Политехнической школе Цюриха было показано, что применение антиоксидантов притупляет эти сигналы и в результате животные не вырабатывают такую реакцию на стресс, которая давала бы им защиту, а вместо этого умирают раньше.
Таким образом, несмотря на распространенность идеи о роли АФК в научной и популярной литературе и несомненный вклад АФК в некоторые аспекты старения, окислительные повреждения вряд ли являются единственной причиной старения. Более того, прием большого количества антиоксидантов вряд ли спасет нас, но может даже ослабить нашу способность справляться с некоторыми стрессовыми условиями. Тем не менее АФК и ответ на них действительно играют роль в регуляции продолжительности жизни, и нам нужно в этом разобраться.
Некоторые теории связывают продолжительность жизни с репродуктивной функцией. В 1979 году Томас Кирквуд выдвинул теорию одноразовой сомы, предположив, что ресурсы (то есть энергия) направляются либо на поддержание зародышевой линии, либо на поддержание сомы (остальных частей тела), но не на то и другое одновременно[20]. Привлекательна теория тем, что указывает на компромисс между долгожительством и воспроизводством, согласующийся с нашим интуитивным представлением о невозможности обладать всем. Идея о распределении ресурсов и компромиссе высказывается регулярно, и основные выводы этой модели в целом подтверждаются тем обстоятельством, что многие долгоживущие организмы лишь несколько раз производят крупное потомство, а не многократно мелкое – и, кроме того, многие условия, способствующие долгожительству, снижают репродуктивные показатели.
Теория одноразовой сомы предсказывает, что стерильность должна увеличивать продолжительность жизни – и тому есть несколько забавных подтверждений. Например, средняя продолжительность жизни корейских евнухов на 14 лет больше, чем у мужчин с таким же или близким социально-экономическим статусом[21], а среди кастратов численность людей, переживающих столетний юбилей, выше в 130 раз (хотя эти заявления оспаривались)[22]. Казалось бы, из этого следует, что стерильность увеличивает продолжительность жизни. Однако авторы исследований предлагают и второе объяснение: увеличение продолжительности жизни может быть связано со снижением выработки мужских гормонов – и в главе 9 мы подробнее обсудим это предположение, которое кажется более правдоподобным.
Синтия Кеньон и ее ученица Хонор Синь провели детальное исследование C. elegans как раз с целью ответить на вопрос: увеличивает ли стерильность продолжительность жизни? Хонор Синь начала работать в лаборатории Кеньон в Калифорнийском университете в Сан-Франциско еще подростком, пока получала домашнее образование. С помощью серии элегантных экспериментов, используя червей и узкий пучок лазерных лучей, они развенчали идею, будто стерильность является единственной причиной продления жизни.
Чтобы объяснить, что они сделали, я должна сказать несколько слов о раннем развитии C. elegans. На первой, личиночной стадии, называемой L1, у червя еще немного клеток зародышевой линии и гонад; вообще говоря, предшественниками клеток обоих типов являются всего четыре клетки: Z1, Z2, Z3 и Z4 (да, всего четыре!). Прелесть C. elegans в том, что все его клетки каждый раз развиваются одинаковым образом (так называемое стереотипное развитие). Все клетки C. elegans идентифицированы и имеют названия, что позволяет тщательно отслеживать их развитие. И поэтому мы знаем, во что превратится каждая клетка, и отчасти поэтому этот червь стал такой мощной генетической модельной системой. Две внутренние клетки, Z2 и Z3, в результате деления образуют пролиферирующие клетки зародышевой линии, тогда как внешние клетки, Z1 и Z4, являются предшественниками всех поддерживающих, не зародышевых клеток, которые называют соматическими гонадами.
Кеньон и Синь воспользовались простотой этого процесса, чтобы ответить на вопрос о влиянии стерильности. С помощью лазерного пучка они сжигали (убивали) клетки-предшественники, которые в норме должны были превратиться в зародышевые клетки (Z2 и Z3), и в результате получали червей с соматическими гонадами, но без клеток зародышевой линии. Удаление клеток зародышевой линии делало червей стерильными и намного увеличивало их продолжительность жизни. Казалось бы, это подтверждало, что ресурсы перенаправлялись от репродукции к соме, как и постулирует теория одноразовой сомы. Однако Кеньон и Синь провели еще один эксперимент: в отдельной группе червей они удалили еще и клетки, являющиеся предшественниками соматических гонад (Z1 и Z4), тем самым уничтожив как клетки зародышевой линии, так и клетки поддерживающих их окружающих тканей, так что у этих червей репродуктивная система не формировалась вовсе. Такие черви, не имевшие ни клеток зародышевой линии, ни поддерживающих соматических тканей, тоже были стерильными (и, следовательно, не расходовали энергию на воспроизводство), однако они не были долгожителями (илл. 1)[23].
Илл. 1. Удаление клеток зародышевой линии или их предшественников (Z2 и Z3) делает червя C. elegansстерильным и долгоживущим, тогда как удаление одновременно соматических гонад и клеток зародышевой линии (всех четырех клеток-предшественников) делает животное стерильным при нормальной продолжительности жизни. На этом основании можно предположить, что зародышевые клетки и гонады посылают антагонистические сигналы, способствующие и препятствующие старению соответственно. Эти результаты также свидетельствуют против прямого механизма, который постулирует теория одноразовой сомы.
В результате Синь и Кеньон смогли отделить стерильность от долгожительства. Увеличение продолжительности жизни животных, лишенных клеток зародышевой линии, не может объясняться только перераспределением ресурсов, но скорее потерей сигнала, возможно исходящего от здоровых клеток зародышевой линии, который в норме способствует старению. На самом деле данные Синь и Кеньон позволяют предположить, что существуют два антагонистических сигнала: сигнал от клеток зародышевой линии способствует старению, а сигнал от соматических гонад – увеличению продолжительности жизни. В сумме равновесие этих сигналов – в зависимости от состояния клеток зародышевой линии и гонад – сообщает остальным частям сомы (телу), как долго животное будет жить. Когда нет клеток зародышевой линии, функционирует только сигнал долгожительства, и животное живет дольше. Когда нет обоих сигналов, продолжительность жизни нормальная. (А позднее в нашей лаборатории было показано, что спаривание максимально усиливает сигнал, способствующий старению[24].) Таким образом, какие-то элементы теории одноразовой сомы могут быть справедливы, но все не так однозначно, как предполагалось изначально: животные не направляют ресурсы напрямую на одну из функций, а следуют программам и сигналам, которые контролируют продолжительность жизни, как будто предвидя последующие репродуктивные нужды. В рамках такой модели предполагается, что контроль продолжительности жизни осуществляется с помощью гормональных сигналов, а не напрямую за счет отказа от воспроизводства и перераспределения ресурсов.
Следует отметить, что нам неизвестны долгоживущие мутанты или условия, в которых никак не затрагивается репродукция, а значит, обе функции каким-то образом связаны между собой, однако эта связь вовсе не обязательно причинная. Связь между воспроизводством и продолжительностью жизни, возможно, не столь непосредственна, как предполагает теория одноразовой сомы, поскольку существуют мутанты, которые живут очень долго (иногда в десять раз дольше обычного) и при этом с очень небольшой потерей репродуктивной способности, никоим образом не пропорциональной увеличению продолжительности жизни[13]. Более того, в 2002 году Эндрю Диллин и Синтия Кеньон показали, что снижение производства рецептора DAF-2 (рецептора инсулина/ИФР-1) только у взрослых червей – что позволяет избежать какого-либо влияния на развитие или репродукцию – по-прежнему удваивает продолжительность жизни[25]. Иными словами, черви с мутантным геном daf-2 могут жить дольше и при этом не обязательно производят менее многочисленное потомство. Эта работа, продемонстрировавшая отсутствие прямой связи между репродукцией и продолжительностью жизни, играет чрезвычайно важную роль в опровержении теории одноразовой сомы, но она не так хорошо известна в научной среде, как следовало бы. Этот вывод недавно был подтвержден в работе, выполненной в лаборатории Коллина Эвальда. Исследователи показали, что разрушение рецепторного белка DAF-2 после завершения репродуктивного периода увеличивает продолжительность жизни[26], что дополнительно подтверждает отсутствие прямой связи между продолжительностью жизни и репродукцией, о чем раньше уже сообщали Диллин и Кеньон. В нашей лаборатории недавно было показано, что некоторые черви, имеющие большое потомство и/или более длительный репродуктивный период, также живут дольше[27], и это еще раз подтверждает, что теория одноразовой сомы, возможно, неприменима к отдельным животным, но способность более длительного воспроизводства может быть связана с большей продолжительностью жизни, как показали Перлс и его коллеги в отношении женщин, рождающих детей относительно поздно[28]. Приведенные данные показывают, что нет абсолютной необходимости ослаблять воспроизводство или изменять сигнальные пути во время репродуктивного периода, чтобы увеличить продолжительность жизни. И это хорошая новость для большинства из нас!
Правда ли, что смерть животных “запрограммирована”?[29] Все мы слышали о стремительной кончине тихоокеанского лосося, который поднимается вверх по течению на сотни миль, чтобы отнереститься и умереть. Повышение уровня кортикостероидов у этих рыб приводит к подавлению функции иммунной системы, что, в свою очередь, вызывает быстрый отказ органов и смерть. Эти так называемые семельпарные животные размножаются один раз в жизни (воспроизводство “большим взрывом”), а затем умирают сразу после завершения процесса воспроизводства, что вполне можно считать примером запрограммированной смерти. Существование семельпарных видов поддерживается за счет производства большого количества детенышей при полном или почти полном отсутствии родительского воспитания (эта репродуктивная стратегия называется r-отбором), хотя самки лосося все же пытаются повысить шансы мальков на выживание, защищая кладку, пока не умрут. В случае лосося старение (или как минимум смерть), безусловно, можно назвать запрограммированным.
Еще одна теория, которая сначала расцвела, а потом угасла (и снова расцветает?), называется теорией группового отбора. Идея в том, что старение и последующая смерть особи приносят пользу всему племени, например, путем освобождения пространства и ресурсов для молодежи; более старые и больные животные с большей вероятностью достаются хищникам, что также благоприятствует молодым[30]. Это альтруистическое видение старения – решение проблемы перенаселенности в духе истории из фильма “Бегство Логана”[14]. Вероятно, польза группового отбора связана не с ограниченностью пищевых ресурсов, а с тем, что такой отбор служит механизмом для ускорения эволюции, например, за счет распространения генов, полезных не для отдельных особей, а для группы в целом[31]. В таком случае эволюционное преимущество может сказываться не так прямолинейно, как перераспределение ресурсов между особями разного возраста, но все равно благоприятствует молодым за счет устранения старых.
Я не эволюционный биолог, и мне кажется, что эту теорию чрезвычайно трудно проверить или отвергнуть; возможно, она справедлива, но мне непонятно, какая польза от нее может быть в большинстве ситуаций. Например, люди часто с уверенностью говорят, что старые черви должны умирать, чтобы молодым доставалось больше пищи. Звучит неплохо, но когда вы проводите эксперимент, вы понимаете, что большая часть пищи в любом случае съедается развивающейся молодью: после репродукции старые черви вообще почти не едят, так что их устранение не оказывает значительного влияния на доступность пищевых ресурсов – вне зависимости от того, умрут они через 15 дней или через 50. Однако наши эксперименты выполнены в лабораторных условиях при избытке пищи. Не исключено, что в природе при флуктуациях доступности пищи ситуация может быть иной. (Возможно, есть польза от того, что молодые черви поедают старых мертвых червей или развивающиеся на мертвых телах бактерии производят питательные компоненты для молодых, но в таком случае это опять-таки непрямое влияние.) Может быть, такой эффект выражен ярче у тех видов, которые уже живут в условиях пищевых ограничений и, что важнее, у которых старые особи поглощают значительную долю доступной пищи, так что их устранение действительно идет на пользу молодым. В таких условиях полезно ускорять развитие и максимально увеличивать репродукцию в благоприятные периоды.
Также важно учитывать влияние внешней среды и роль хищников. Классический пример влияния хищников на продолжительность жизни – разница между мышами и летучими мышами: два вида млекопитающих примерно одинакового размера с десятикратной разницей в продолжительности жизни (2–3 года и 30 лет). Раньше считалось, что разница эта главным образом объясняется способностью летучих мышей впадать в спячку. Однако исследователи из группы Стива Аустада отклонили это объяснение удивительно долгой жизни летучих мышей, поскольку, во-первых, не все долгоживущие летучие мыши впадают в спячку и, во-вторых, защитное влияние зимней спячки может объясняться просто отсутствием хищников[32]. Проследив за жизнью 19 видов зимующих млекопитающих, Тарбил с коллегами также пришли к заключению, что зимняя спячка сама по себе не обеспечивает бóльшую продолжительность жизни, даже если такие летучие мыши имеют максимальную продолжительность жизни по сравнению с другими видами животных того же размера[33]. Однако зимняя спячка связана с меньшим риском хищничества (меньшей вероятностью быть съеденным) и более медленным жизненным ритмом. Конечно же, еще одно важнейшее различие между двумя млекопитающими заключается в умении летучих мышей летать, поэтому выдвигается гипотеза, что бóльшая продолжительность жизни связана с умением ускользать от хищников. Способность избегать хищников может объяснять долгожительство вида при отсутствии необходимости быстрого воспроизводства, а это, в свою очередь, влияет на процесс старения. Конечно, переход от короткоживущих / имеющих большое потомство / бескрылых животных к долгоживущим / с небольшим потомством / крылатым животным мог быть довольно сложным в эволюционном плане, но он оказал значительное влияние на продолжительность жизни.
Вполне возможно, что отсутствие угрозы хищничества в значительной степени сказывается на продолжительности жизни и других животных, включая рыб и некоторых головоногих. По-видимому, у глубоководных осьминогов нет врагов[34], и они доживают до 20 лет, тогда как обитающие на мелководье осьминоги, лишившиеся защитной оболочки, имеют сравнительно небольшую продолжительность жизни (два года), несмотря на удивительный диапазон защитных приспособлений для камуфляжа и мимикрии. Резник с соавторами (2006) проверили влияние хищничества на разных этапах жизни рыб (в предрепродуктивном, репродуктивном и пострепродуктивном периодах), изучая рыбок гуппи (Poecilia reticulata) из водоемов в Тринидаде с разным количеством хищников[35]. Переселяя гуппи из водоемов с большим количеством хищников в условия с небольшим количеством хищников, они обнаружили, что вопреки предсказаниям смертность среди переселенных гуппи снижается как на начальных этапах, так и в более поздний период жизни, что обеспечивает более высокий показатель средней продолжительности жизни и более высокие показатели воспроизводства. Исследователи также выяснили, что все гуппи жили дольше после завершения репродуктивного периода. Таким образом, из результатов этой работы следует, что только продолжительность репродуктивного периода, которая напрямую влияет на приспособленность особи, подвергается отбору в соответствии с такими внешними факторами, как наличие хищников. (Дальнейшие исследования на диких животных, например червях или рыбах киллифиш, позволят проверить и другие теории о зависимости продолжительности жизни от экологических условий, а также об эволюции продолжительности жизни.)
Однако способность ускользать от хищников имеет предел. Как объясняет Шон Кэрролл в книге “Закон «джунглей»”, некоторые животные эволюционировали до больших размеров и в результате стали слишком велики для хищников[36]. Казалось бы, неплохая стратегия, но за размер приходится расплачиваться гораздо более высокой чувствительностью к изменениям доступности пищи. При ограниченности ресурсов важную роль играет умение адаптироваться к колебаниям доступности источников пищи за счет изменения репродуктивного развития.
Животные, никогда не выходившие из репродуктивной фазы жизни, поскольку погибали в зубах у хищников, никогда не старели. Так что вопрос должен звучать не “Почему мы должны стареть?”, а “Почему мы живем так долго после завершения репродуктивного периода?”. В эволюционном плане это сравнительно новая ситуация. Продолжительность жизни человека увеличилась лишь недавно, и лишь несколько видов животных продолжают жить по окончании репродуктивного периода. У человека эту ситуацию объясняют с помощью “гипотезы бабушек” – положительным влиянием бабушек на выживание внуков[37]. Идея в том, что бабушки, которые сами уже не производят потомство, но помогают выращивать и поддерживать внуков, улучшают эволюционную приспособленность своих потомков, и таким образом создается некое селективное давление для продления жизни женщин. Некоторые исследования подкрепляют эту гипотезу в отношении человека и крупных млекопитающих. Впрочем, мужчины живут всего на несколько лет меньше женщин, и, кроме того, существуют животные с аналогичным длительным периодом жизни после репродуктивного периода, которые совсем не занимаются выращиванием своего потомства. Поэтому возникает вопрос, насколько в действительности важна функция бабушек для регуляции продолжительности жизни у разных видов животных.
Несколько лет назад я занялась исследованием факторов, коррелирующих с продолжительностью пострепродуктивного периода жизни, и взяла себе в помощь студента. В ходе работы Джордж Малиха установил, что у млекопитающих продолжительность жизни в пострепродуктивном периоде пропорциональна отношению массы тела детеныша к массе тела матери[38]. Иными словами, чем крупнее детеныш, тем дольше будет жить мать после окончания репродуктивного периода. Напротив, животные, производящие крохотных детенышей, по-видимому, способны воспроизводиться даже в старости, а затем быстро дряхлеют и умирают, то есть продолжительность жизни после завершения репродуктивного периода у них невелика.
Например, некоторые виды морских ежей могут жить несколько десятилетий и даже столетий[39]. Эти колючие шарики с ножками-трубочками достигают порой довольно крупных размеров и воспроизводятся путем выделения в воду микроскопических яйцеклеток и сперматозоидов, которые затем встречаются друг с другом вне тел родителей. Морские ежи размножаются фактически до самой смерти и в результате имеют очень короткий (почти нулевой) отрезок жизни после завершения репродуктивного периода. Напротив, матери, дающие жизнь сравнительно крупным детенышам, после завершения репродуктивного периода живут долго. В этом есть определенная логика, поскольку для рождения очень крупного потомка мать должна быть в хорошей физической форме и, следовательно, после родов сохраняет “остаточное здоровье”, обеспечивающее более долгую жизнь. В частности, эволюция привела к тому, что новорожденный человек имеет сравнительно крупную голову по отношению к размеру тела матери; эволюция крупной головы коррелирует с развитием крупного мозга, но цена этого – вероятность гибели матери при родах. Тот факт, что продолжительность жизни многих видов животных после завершения репродуктивного периода растет с увеличением отношения размеров тел ребенка и матери, означает, что для объяснения продолжительного пострепродуктивного периода не нужно привлекать гипотезу бабушек. И это хорошо, поскольку мы видим, что гермафродит C. elegans долго живет после появления на свет всего потомства, и при этом черви не занимаются воспитанием детей, а уж тем более внуков. Конечно, это не означает, что гипотеза бабушек полностью ошибочна, но она может свидетельствовать о каких-то изменениях на фоне другого, более значительного биологического явления, которое по другим причинам уже привело к удлинению отрезка жизни после завершения репродуктивного периода.
Демограф Аннет Бодиш (Институт демографических исследований Макса Планка) создала модель для изучения того, как влияет продление жизни после завершения репродуктивного периода на скорость накопления (или фиксации) мутаций, тем самым отрицая предположение, что пострепродуктивный период не влияет на продолжительность жизни. Напротив, ее модель предполагает, что полезные мутации с большей вероятностью закрепятся в популяции с более длительным пострепродуктивным периодом жизни[40]. Иными словами, не только репродукция, но и продолжительность репродуктивного периода и момент смерти могут эволюционировать в ответ на селективное давление – возможно, это новый аспект влияния длительности пострепродуктивного периода на эволюцию старения.
Однажды, только начиная работать в Принстоне, я выступала там с докладом, в основном касавшимся моих исследований экспрессии генов у долгоживущих животных (см. главу 6) и нашего нового проекта по использованию червей для изучения возрастных нарушений когнитивной функции (глава 16). Когда слушатели начали задавать вопросы, один эволюционный биолог поднял руку и заявил, что мои результаты ошибочны (таков был смысл его высказывания), поскольку отбор долгожительства невозможен. Это заявление меня ошеломило, отчасти потому, что долгожительство не было главной темой моего доклада, отчасти – поскольку во вступлении я рассказала слушателям, что черви с мутациями инсулиновых сигнальных путей действительно живут дольше, так что я не видела здесь противоречия. Вскоре стало ясно, что он пришел на мой доклад главным образом с целью сообщить мне, что все результаты в данной области исследований за последние десять лет были неверными. Я ответила, что невозможно отрицать существование мутантов с единственным измененным геном и с сильно увеличенной продолжительностью жизни, вне зависимости от теоретических рассуждений о том, должны они существовать или нет. Более того, эти гены и их влияние на продолжительность жизни консервативны в эволюционном плане, так что это не какое-то странное явление, касающееся только червей. Совершенно очевидно, его не устраивало, что открытие всех мутаций единичных генов червей и дрозофил, связанных с долгожительством, не согласуется с простой теорией Уильямса.
Однако всегда полезно пересмотреть теорию, если появляются противоречащие ей данные. По-видимому, лучше всего наши наблюдения согласуются с теорией регулируемой программы старения. Ее суть в том, что животное иногда вынуждено реагировать на изменяющиеся внешние условия (например, голод) и соответствующим образом подстраивать течение жизни (рост, воспроизводство, продолжительность жизни). Эволюционный биолог был абсолютно прав в том, что никакой отбор после завершения репродуктивного периода невозможен, так что сама по себе продолжительность жизни не является признаком, который может эволюционировать за счет отбора. Вероятно, он реагировал в большей степени не на мой доклад, а на популярное заявление, что существует некая “программа”, задача которой заключается в увеличении продолжительности жизни, и он, вероятно, удивился бы, если бы узнал, что я с ним согласна. Как мы увидим далее, гены, увеличивающие продолжительность жизни, играют важную роль в регуляции других функций, которые могут подлежать отбору, в том числе способности реагировать на доступность пищи для корректировки развития и воспроизводства. Мутации инсулиновых сигнальных путей и пищевые ограничения увеличивают продолжительность жизни и усиливают воспроизводство, что, кажется, противоречит теории одноразовой сомы и невозможности эволюционного отбора продолжительности жизни, но согласуется с представлением о том, что показатели воспроизводства и его временные рамки настраиваются в соответствии с доступностью питательных ресурсов. Пред- и пострепродуктивный период жизни важно выделять и при учете влияния внешних факторов смертности (главный фактор – хищники) в разные периоды жизни, как в примере с гуппи в прудах с разным количеством хищников.
Все эти данные приобретают больше смысла, если рассматривать их в контексте регуляции воспроизводства в ответ на изменение доступности пищи: животные корректируют скорость воспроизводства для оптимального использования пищевых ресурсов, когда они есть, и снижают ее, когда пищи недостаточно. Все эти концепции можно совместить путем одного простого допущения: старение и долгожительство следует рассматривать не как основную задачу животного, а как побочный эффект пострепродуктивного выживания – и, что важно, этот эффект модулируется. Отбору подвергается не долгожительство, а воспроизводство; факторы или сигналы, влияющие на продолжительность жизни, отбираются в первую очередь для оптимизации воспроизводства. Следует говорить не о программах, склоняющих животное к принятию того или иного решения для регуляции продолжительности жизни, а о важных регуляторах, обеспечивающих пластичность – способность гибко реагировать на изменение условий для поддержания воспроизводства.
Оптимизация не всегда означает максимально быстрое рождение потомства: если пищи недостаточно, нет никакого смысла производить детенышей, поскольку они умрут от голода, – следовательно, процесс воспроизводства нужно затормозить. Замедление воспроизводства имеет смысл при соблюдении двух условий: 1) животное сохраняет качество клеток зародышевой линии, так что при возобновлении воспроизводства появится здоровое потомство; 2) животное сохраняет соматические ткани, чтобы при возобновлении воспроизводства мать не умерла до успешных родов. Именно второе условие, заключающееся в поддержании соматических тканей, имеет отношение к продолжительности жизни. Таким образом, для животного важна связь между двумя системами, даже если “отбору” подвергается только репродукция.
Еще один важный аспект, который необходимо учесть: мы говорим об открытой системе. Если есть питательные вещества, энергия может использоваться для поддержания и репарации тканей, по крайней мере пока работают системы поддержания и репарации. В репродуктивной фазе могут действовать сигналы для поддержания и репарации тканей – как зародышевых, так и соматических. Когда воспроизводство завершено, системе больше не требуется поддерживать ни одни ни другие, однако животные с наилучшим состоянием соматических тканей на момент завершения репродуктивного периода после этого проживут дольше, что и подтверждает анализ продолжительности пострепродуктивного периода у многих видов животных.
Как в ходе эволюции возникла такая система настройки? Мы уже упомянули зимнюю спячку, но вы догадываетесь, что существуют и более гибкие механизмы изменения метаболизма в ответ на ограничение доступности пищи, определяющие “скорость” функционирования животных. Если сохраняются неоптимальные условия существования, животное, способное замедлять метаболизм в трудные времена, может одержать победу за несколько поколений, даже если не научится развиваться быстрее всех или производить самое многочисленное потомство. Но если условия стабильные и пища в достатке, в популяции начнут преобладать животные, которые быстрее развиваются и дают более многочисленное потомство. Изменяющиеся условия благоприятствуют распространению животных, способных лучше других реагировать на любые изменения. С учетом этих замечаний легко понять, как мог происходить отбор механизмов, позволяющих использовать сигналы о доступности пищи для настройки скорости метаболизма, поскольку животные, обладающие такими системами, способны делать правильный выбор в любое время. Некоторые животные довели это умение до крайности, например впадают в спячку или переходят в состояние диапаузы (вроде спор), но у нас с ними одинаковые системы метаболической регуляции. Другим чрезвычайно ярким примером подобной метаболической настройки служат общественные насекомые, такие как муравьи и пчелы, у которых есть “касты”, выполняющие в колонии разные социальные функции: королева и рабочая особь в одной и той же колонии имеют одинаковую генетическую основу, но продолжительность их жизни совсем разная (годы и недели соответственно) ввиду разной метаболической программы и распределения ролей. Настройка параметров истории жизни позволяет животным лучше приспосабливаться и выживать в конкретных условиях среды.
Таким образом, мой недовольный коллега был одновременно прав и неправ. И нам стоит пересмотреть наши представления о продолжительности жизни и согласовать наши теории с реальными данными. Результаты одной интересной работы с мышами позволяют предположить, что некоторые манипуляции на поздних этапах жизни благотворно сказываются на здоровье животных, особенно самок[41]. В отношении человека вопрос на миллион долларов все еще звучит так: можем ли мы действительно как-то влиять на продолжительность жизни после завершения репродуктивного периода?
В итоге, если черви могут жить в два или даже в три раза дольше обычного просто в результате изменения функции рецептора инсулина/ИФР-1, почему не бывает “мутантных” людей, живущих до 250 лет? На самом деле люди уже живут довольно долго; с ростом средней продолжительности жизни выросла и максимальная. Все еще ведутся споры относительно максимально возможного срока жизни (и недавняя оценка порогового значения 115 лет была решительно отвергнута – см. главу 1), однако поскольку после какого-то возраста коэффициент смертности начинает выравниваться, маловероятно, что люди вскоре смогут доживать до 250 лет без серьезного медицинского вмешательства. Почему это так? Что удерживает нас в этих рамках?
Концепция ограниченной толерантности дает одно возможное объяснение. Мы доживаем до взрослого возраста только за счет развития в соответствующее время. Мутации, которые могли бы удваивать нашу продолжительность жизни, вполне вероятно, так сильно замедляли бы наше развитие, что мы никогда не достигали бы взрослого возраста[15]. Даже у C. elegans сильные мутации, почти полностью блокирующие сигнальные пути инсулина/ИФР-1, останавливают развитие червей на первой, личиночной фазе или фиксируют их в состоянии диапаузы; и такие мутанты, конечно же, никогда не выиграют борьбу за выживание в дикой природе. Люди с синдромом Ларона, который вызван нарушением сигнальных путей с участием ИФР-1[42], отличаются карликовостью и другими дефектами, но редко умирают от рака и иных возрастных заболеваний. Очевидно, что мы не можем сильно изменять пути инсулина/ИФР-1, особенно в процессе развития, не влияя негативным образом на другие показатели качества жизни, кроме ее продолжительности.
Еще один фактор, объясняющий ограниченную толерантность, – температура. В отличие от беспозвоночных и холоднокровных животных, которые вынуждены подстраиваться под внешние условия, мы поддерживаем внутреннюю температуру тела. И это требование в значительной степени снижает нашу метаболическую пластичность, ограничивая допустимый диапазон метаболических вариаций. Способность тела вырабатывать тепло за счет сжигания бурого жира строго регулируется и реализуется только на самых ранних этапах развития, возможно из-за большой энергетической стоимости процесса. Именно поэтому идея о переводе белого жира в бурый у взрослых людей с целью снижения массы тела, например за счет “митохондриальных разобщителей”, вызывает возбуждение публики. Такие препараты безрецептурного доступа, как 2,4-динитрофенол (ДНФ) и фен-фен, имеют печальную историю и теперь запрещены из-за токсического эффекта. Это не удивительно, учитывая тревожную информацию о воздействии ДНФ: было замечено, что многие рабочие на французских военных заводах, где ДНФ использовали для изготовления взрывчатых веществ, страдали от потери веса, избыточной потливости, повышенной температуры тела (почти до 42 градусов!) и часто умирали. Нарушение регуляции термогенеза убивает нас, как перегрев, так что температурные механизмы влияния на продолжительность жизни можно использовать только в ограниченных пределах.
Наконец, мы вынуждены признать, что даже в модельных системах может иметь место расхождение между естественными процессами и тем, что мы наблюдаем в лабораторных условиях при работе с мутантными организмами. Не исключено, что в природе даже C. elegans живут не так долго. Долгоживущие мутанты процветают в лабораториях, но по описанным выше причинам, возможно, никогда не встречаются в природе. В природных условиях они не могут конкурировать с червями “дикого типа”[16] (обычными червями), которые лучше переживают изменения условий окружающей среды, тогда как мутанты-долгожители зафиксированы в одном состоянии. Иными словами, отсутствие способности изменяться в ответ на изменения внешней среды в дикой природе является недостатком. Но все это не означает, что информация о долгоживущих мутантах бесполезна для человека. Скорее всего, у этих экстремальных мутантов изменены те же самые гены, которые необходимо будет модифицировать по достижении взрослого возраста, когда закончено развитие и воспроизводство, чтобы добиться такого же эффекта продления жизни у человека. Возможно, ответ заключается в небольших вариациях генов, как в случае однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые выявляют методом полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS); вообще говоря, изучение геномов людей, доживших до 100 лет, позволяет сделать именно такой вывод: минимальные изменения функции генов белков, участвующих в сигнальных путях инсулина/ИФР-1, могут увеличивать продолжительность жизни[43].
На вопрос “Почему мы должны стареть?” мы сможем ответить лучше, если глубже на молекулярном уровне поймем этот переход от развития к поддержанию организма, а затем к потере гомеостаза по мере старения. Хотя Добржанский правильно заметил, что “в биологии все имеет смысл только в свете эволюции”, мы лучше поймем пути, по которым шла эволюция, если идентифицируем общие молекулярные и сигнальные пути, регулирующие продолжительность жизни у разных животных[44]. Вообще говоря, понимание механизмов долгожительства на молекулярном уровне уже позволило отказаться от нескольких самых старых и популярных эволюционных теорий старения. Нам следует корректировать теории с учетом новых данных, а не наоборот. Судя по всему, для поиска ответа на вопрос, почему мы стареем, сначала нужно понять, как мы стареем, а это поможет понять, как замедлить этот процесс. Чтобы ответить на все эти вопросы, надо проанализировать суть процессов на молекулярном уровне – как увидеть, что происходит под капотом кубинских автомобилей.