В 1735 году начинается русско-турецкая война. Неплюев, как и прежде, желал служить России с той же энергией и страстью, как и в славную эпоху Петра. Возможно, это придало ему доверия в глазах императрицы. Племянница Петра Великого решила возвысить талантливого дипломата. 30 января 1736 года Иван Иванович получил чин тайного советника (один из высших гражданских чинов Российской империи), а спустя два месяца был включен в число членов Коллегии иностранных дел с назначением ему жалования 2264 рубля 84,5 копейки в год.

Вместе с известными русскими дипломатами П. П. Шафировым и А. П. Волынским И. И. Неплюев принимает участие в мирных переговорах, проходивших 16 августа – 11ноября 1737 года в украинском местечке Немиров (Немировский конгресс). На конгрессе русская сторона предъявила Порте Оттоманской территориальные и другие требования, которые турки посчитали чрезмерными. Переговоры сорвались, военные действия возобновились. В течение австро-русско-турецкой войны 1735 ¬ 1739 гг. русские войска нанесли туркам и крымским татарам ряд поражений (на Перекопе, при Очакове, Ставучанах и др.). Россия была на пороге крупной победы, но не выдержали союзники.

После нескольких лет, 1 сентября 1739 года Австрия заключила сепаратный мирный договор 콯 Турцией, по которому уступала ей Боснию, часть Валахии и Сербии с Белградом – интересы России в нем даже не упоминались.

Оставшись без союзника, Россия не достигла поставленных целей. Это был период правления императрицы Анны Иоанновны. Россия хоть и выглядела убедительно в войне, но новых территорий в состав империи вошло немного. Русский военный и государственный деятель немецкого происхождения, генерал-фельдмаршал Миних всячески пытался убедить императрицу Анну в необходимости продолжения войны до победного конца, но его аргументы не были услышаны.

При посредничестве Франции Россия заключила мир с Турцией (война 1735–1739 гг.) в результате которого получила приднепровские территории на Правобережной Украине – узкую полоску земли на Правобережье Днепра вдоль границы Речи Посполитой («Заднепровские места»), Запорожье, а также Азов с окрестностями (но в Азове обязывалась срыть все укрепления) и право построить крепость на Нижнем Дону. Кабарда приобрела независимость и стала буферной зоной между Россией и Турцией. Слабым утешением явился свободный доступ русских паломников на Святую Землю, гарантированную турецкими властями возможность посещения святых мест в Иерусалиме.

Крымское ханство по-прежнему оставалось серьёзным соперником России, а Россия не имела права держать на Чёрном и Азовском морях военные корабли. Таким был Белградский мир, подписанный 18 сентября 1739 года. Главным итогом этой войны можно считать превращение черноземной полосы в главную житницу Империи, которое позволило преодолеть кризисные явления в экономике страны, вызванные петровским перенапряжением сил. Так были заложены основы для нового роста, который и дал ресурсы для дальнейшего покорения и освоения Причерноморья и создания Новороссии.

Я. Суходольский. Штурм Очакова 6 декабря 1788 года. (1853 г.).

Неплюев получил задание «поселиться в Киеве и смотреть за делами по заграничной корреспонденции». Это поручение выполнялось им до окончания войны с Турцией.

3 марта 1740 года он был назначен киевским губернатором и комиссаром (в ранге полномочного министра) по разграничению земель России и Турции в междуречье Днепра и Буга. Несмотря на болезнь, в сентябре 1740 года он успешно выполнил порученное ему дело и вернулся обратно в Киев.

4 декабря 1740 года умирает в Киеве жена Ивана Ивановича, она погребена над Феодосиевыми пещерами внутри церкви, стоящей у земляного вала. В браке с Феодосией Федоровной Иван Иванович имел шесть детей: трех сыновей и трех дочерей. Сын Иван умер в возрасте 7 лет, а дочь Марфа вскоре после рождения. В год смерти матери старший сын Адриан Иванович уже служил секретарем русского посольства в Константинополе (впоследствии, как и отец, он стал резидентом), а старшая дочь Мария была замужем. Анна и Николай остались без матери соответственно 10 и 9 лет отроду.

Но вскоре Неплюев был вызван в Петербург для отчета по размежеванию земель и для переговоров с турецким послом. В это время он был награжден орденом св. Александра Невского и поместьями в Малороссии, в которых было более 2000 дворов, и назначен главным командиром всей Украины.

Отправляясь из Петербурга на Украину, И. И. Неплюев остановился на короткое время в Москве, и здесь 7 октября 1741 года повенчался с двадцатитрехлетней красавицей-фрейлиной Анной Ивановной Паниной, родной сестрой графов Петра и Никиты Паниных. Ему тогда было 47 лет. Он прибыл с молодой женой 30 октября в Глухов и поселился в гетманском дворце. Дети Ивана Ивановича только здесь познакомились с мачехой, которая была на три года моложе старшей дочери Неплюева Марии Ивановны, по мужу Римской-Корсаковой.