Несмотря на успешное завершение русско-литовской войны 1487–1494 годов, процесс объединения большинства русских земель вокруг Москвы не завершился. Да и Литва стремилась вернуть отошедшие Московскому государству земли. Даже женитьба великого князя литовского Александра Ягеллона на дочери московского государя, что должно было примирить две державы, не прекратила разногласий. Особенно Иван III был раздражен попытками обратить его дочь, великую княгиню литовскую Елену, в католичество.

В результате московский государь принимает решение, нарушающее условие «вечного мира» 1494 года (оно запрещало отъезд князей на службу к другому владыке). И вновь начинает принимать на московскую службу князей, которые переставали служить Великому княжеству Литовскому, Русскому и Жемойтскому. В апреле 1500 года на службу к Ивану III Васильевичу перешел князь Семен Иванович Бельский. К Великому княжеству Московскому перешли и владения С. Бельского – город Белая к юго-западу от Твери. Причиной своего отъезда князь назвал потерю «ласки» великого князя литовского, а также стремление Александра перевести его в «римский закон» (католичество), чего не было при предыдущих великих князьях.

Религиозный гнет стал причиной перехода на службу Ивану III князей Мосальских и их родственников князей Хотетовских. Затем на службу Москве перешли князья Семен Иванович Стародубско-Можайский и Василий Иванович Шемячич Новгород-Северский. В результате в состав Московского великого княжества вошли огромные земли на востоке Великого княжества Литовского, включая города Белая, Новгород-Северский, Рыльск, Радогощ, Гомель, Стародуб, Чернигов, Карачев и Хотимль. Война стала неизбежной.

Русско-литовская война 1500–1503 годов – это вооруженная борьба Московской Руси против Великого княжества Литовского за восстановление контроля над исконно русскими землями и продвижение своих границ на запад. Русские войска действовали в союзе с Крымским ханством. Литва призвала в союзники Ливонский орден и Большую Орду Ахматовичей («Ахматовых детей»).

Для занятия городов удельных князей выдвинулись армии: русско-псковская А.Ф. Челяднина – на Торопец, Юрия Захарьича – на Дорогобуж и к Смоленску и Якова Захарьича со служилыми татарами Мухаммед-Эмина – на Брянск и Путивль. Кроме того, в тылу была собрана четвертая армия князя Данилы Щени в качестве резерва.

Литва спешно собрала одну армию, князя Константина Острожского, которая прибыла в Смоленск, а оттуда выступила против войск Юрия Захарьича. Для поддержки последних под Дорогобуж скрытно прибыла рать Д.В. Щени.

В сражении на реке Ведроша (14 июля 1500 года) литовские войска были разгромлены, а князь Константин Острожский попал в плен. Тем временем рать Челяднина заняла Торопец, а войска Якова Захарьича – города и области Северской земли, включая Брянск и Путивль.

В конце 1500 года великий князь Александр заручился поддержкой своих братьев, польского короля Яна Ольбрахта и короля Венгрии и Чехии Владислава II и потребовал возвращения утраченных земель.

С русской стороны весной 1501-го был запланирован новый поход на Литву в союзе с крымским ханом Менгли-Гиреем. Однако вступление в войну Ливонского ордена и нападение на крымских татар Большой Орды Ахматовичей заставили отказаться от похода. Но совместный поход на Псковские земли литовских и орденских войск запоздал в связи с процессом избрания великого князя Александра королем Польши (после смерти Яна Ольбрахта 17 августа 1501 года) и произошел в сентябре 1501 года. Однако из-за несогласованности действий литовцы подошли к Опочке уже после ухода ливонских войск из Псковской земли и не имели успеха.

В ноябре возникла угроза соединения Большой Орды Ахматовичей и литовских войск в Северской земле, но князю Александру Владимировичу Ростовскому удалось упредить литовцев и разбить их под Мстиславлем (4 ноября 1501 года).

Зимой 1501–1502 годов русская рать под руководством Щени совершила поход на Ревель. Немецкие земли были снова опустошены.

Весной 1502 года ливонцы попытались ответить. Немецкие рыцари наступали в двух направлениях: большой отряд двинулся на Ивангород, а другой – на Красный городок (крепость, принадлежавшую Псковской земле). 9 марта произошел бой на заставе у Ивангорода. В схватке погиб новгородский наместник Иван Колычев, но вражеское нападение отбили. 17 марта немцы осадили Красный городок, но взять его не смогли. Узнав о приближении псковской рати, немцы сняли осаду и отступили.

Весной 1502-го Менгли-Гирей нанес решающее поражение Орде Ахматовичей, после чего в августе отправил своих «царевичей» в глубокий рейд по литовским землям.

Летом состоялся крупный поход на Смоленск князя Дмитрия Ивановича Жилки, однако осада затянулась, и с приближением литовских войск русские были вынуждены отступить. Попытка взаимодействия русских и крымских войск не удалась.

В начале осени ливонский магистр начал новое наступление. В это время основные русские войска на западном направлении осадили Смоленск и Оршу. 2 сентября 15-тысячное ливонское войско подошло к Изборску. Русский гарнизон штурм отбил.

Орден двинулся к Пскову. 6 сентября немцы начали осаду города. Попытки с помощью артиллерии разрушить часть укреплений и создать бреши не увенчались успехом. Тем временем на помощь Пскову из Новгорода вышла рать под руководством Щени и князей Шуйских. Немцы стали отходить, но у озера Смолина были настигнуты.

13 сентября произошла битва у озера Смолина. Ливонцы, хоть и воспользовались несогласованностью действий русских полков и одержали победу, но сами были вытеснены за границу. Уже зимой войска князей Семена Стародубского-Можайского и Василия Шемячича совершили новый набег на земли Ливонии.

Разорение земель вынудило великого князя Александра ускорить мирные переговоры с Россией. 25 марта 1503 года было подписано Благовещенское перемирие на шесть лет. В результате Русскому государству отходила огромная территория – около трети всего Великого княжества Литовского. Русь получила верховья Оки и Днепра с 19 порубежными городами, включая Чернигов, Новгород-Северский, Гомель, Брянск, Стародуб, Путивль, Дорогобуж, Торопец и другие. Это был значительный успех русского оружия и дипломатии.

Кроме того, Москва получала важное стратегическое преимущество над своим главным западным противником: новая русско-литовская граница теперь проходила в 100 км от Смоленска и в 45–50 км от Киева. Иван III Васильевич понимал, что это не последняя война с Литвой, процесс воссоединения русских земель еще не был завершен. Обе стороны активно готовились к новой войне.