Конечная цель работы в Окленде, Барселоне и других командах заключается не только в том, чтобы сделать сердца-близнецы точными во всех масштабах, от каждого удара до своеобразной архитектуры сердечных камер и деталей клеточного метаболизма, формы ионных каналов и т. д., но также в осознании всех закономерностей и ритмов реального сердца отдельного пациента. В сердечно-сосудистой медицине ряд виртуальных методов проложил путь к зарождению того, что, среди прочих, Марк Палмер из Medtronic[422], называет точной кардиологией. Эти модели, основанные на менее трудоемких обыкновенных дифференциальных уравнениях, позволяют настраивать сердца-близнецы.
Например, в Королевском колледже Лондона Консорциум персонализированной кардиологии in silico под руководством Пабло Ламаты продемонстрировал, как объединение компьютерных и статистических моделей может улучшить клинические решения: «Цифровой двойник сменит выбор лечения, основанный на сегодняшнем состоянии пациента, на оптимизацию состояния пациента завтра»[423]. Командой под руководством Резы Разави из Королевского колледжа Лондона с помощью МРТ сердца были созданы персонализированные виртуальные модели сердца для прогнозирования тахикардии[424], в то время как группа из Гейдельбергского университета (Германия) превратила ряд данных пациентов в многомасштабную мультифизическую модель сердечной функции для лечения сердечной недостаточности, когда сердце не справляется с нагрузкой[425]. В Граце, Австрия, команда Гернота Планка создает цифровые двойники сердца, чтобы повысить эффективность имплантации кардиостимуляторов[426]. Изучая дюжину пациентов, его команда обнаружила, что анатомического близнеца сердца на основе изображений МРТ можно создать менее чем за четыре часа[427]. Самое главное, они смогли воспроизвести электрокардиограмму, которая фиксирует ритм сердца и электрическую активность. Тем временем в России Ольга Соловьева из Института иммунологии и физиологии в Екатеринбурге разрабатывает персонализированные модели, сравнивая виртуальные желудочки с реальными путем сравнения смоделированных и реальных электрокардиограмм[428].
Рисунок 34. Модели цифровых двойников позволят предсказать будущее здоровье сердца (воспроизведено с любезного разрешения Кристобаля Родеро, Пабло Ламаты и Стивена Нидерера)
Моделирование может гарантировать, что врачи-кардиологи будут использовать правильные типы имплантатов. Транскатетерная имплантация аортального клапана используется для лечения тяжелого аортального стеноза – заболевания сердечного клапана, которое является одной из основных причин смертности от сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире. Заболевание сужает аортальный клапан сердца, не позволяя ему полностью открыться, в результате чего кровоток блокируется или уменьшается, и сердце вынуждено работать интенсивнее. Стеноз вызывает всевозможные симптомы: от одышки и боли или стеснения в груди до обмороков, головокружения и сильного сердцебиения. Компьютерное моделирование, проведенное командой Медицинского центра Эразмус в Роттердаме, помогло врачам подобрать размер клапана и глубину имплантации, подходящие пациенту[429]. То же самое касается операций по имплантации стентов – трубок-каркасов, которые вставляются в артерии, чтобы удерживать их открытыми, – производители медицинских устройств могут опробовать новую конструкцию в виртуальной артерии[430].
Моделирование может помочь избавиться от инвазивных тестов. HeartFlow Analysis, облачный сервис, позволяет врачам создавать персональные модели сердца на основе компьютерной томографии сердца пациента, когда компьютер объединяет серию рентгеновских снимков в детальные изображения. КТ можно использовать для построения гидродинамической модели сердца, чтобы показать, как кровь перекачивается через коронарные сосуды, помогая выявить ишемическую болезнь сердца и способы лечения закупорки. Без этого анализа, известного как HeartFlow FFRCT (компьютерная томография с фракционным резервом потока), врачам пришлось бы выполнять инвазивную ангиографию[431].
Во Франции компания Dassault Systèmes провела клинические испытания in silico в рамках своего проекта «Живое сердце», чтобы создать группу «виртуальных пациентов», которые помогут протестировать синтетический искусственный сердечный клапан для регуляторов, сотрудничая с Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США[432]. Моделирование и имитация также могут служить основой для планирования клинических исследований, подтверждения эффективности, и выявления наиболее подходящих пациентов для изучения и оценки безопасности продуктов, таких как электроды для кардиостимуляторов и стенты. Врачи могут лучше понять положение дел, исследуя виртуальную реальность и трехмерные модели сердца пациента.
Примечательно, что в некоторых случаях клинические испытания, основанные на моделировании и симуляции, дали результаты, аналогичные клиническим испытаниям на людях[433]. Это представляет собой важную веху в создании виртуального человека, поскольку до недавнего времени для утверждения новых продуктов регулирующие органы полагались на экспериментальные данные in vitro или in vivo. Теперь агентства начали принимать доказательства, полученные in silico, благодаря техническому комитету Американского общества инженеров-механиков «Верификация и валидация в вычислительном моделировании медицинских устройств», Консорциуму инноваций в области медицинского оборудования, также в США, и финансируемому Европейской комиссией «Авиценна: стратегия клинических исследований in silico».
На момент написания предпринимаются многочисленные усилия по изучению медицины in silico: Институт VPH в Бельгии; Национальный ресурс моделирования Physiome в Вашингтонском университете в США; Институт медицины Insigneo при Шеффилдском университете, Великобритания; Межведомственная группа моделирования и анализа (IMAG), которая координирует исследования правительства США; и Глобальный центр медицинской инженерии и информатики при Осакском университете в Японии.
Моделирование помогло разобраться в бесконечных проблемах сердечной медицины. В проекте одной американско-южноафриканской группы использовалась многомасштабная модель сердечной недостаточности, чтобы связать снижение насосной функции с количеством саркомеров и длиной миоцитов – мышечных клеток[434]. Другая группа изучала, почему абляция не всегда является успешным способом лечения постоянной фибрилляции предсердий – самого распространенного нарушения сердечного ритма, повышающего риск инсульта. При лечении врачи используют абляцию для изоляции легочной вены в части левой верхней камеры сердца. С помощью компьютерной модели Эдвард Вигмонд и его коллеги из Института электрофизиологии и моделирования сердца Университета Бордо придумали, как определить вероятность успеха для конкретного пациента[435].
Рисунок 35. Проект «Живое сердце» (воспроизведено с разрешения Dassault Systèmes)
Рисунок 36. Использование иммерсивных методов для изучения модели «Живое сердце» (воспроизведено с разрешения Dassault Systèmes)
Тем временем в Университете Джонса Хопкинса в США команда под руководством Натальи Траяновой также создает персонализированные цифровые копии верхних камер сердца на основе данных изображений для руководства лечением с помощью тщательного целенаправленного разрушения тканей посредством абляции пациентов, страдающих постоянными нарушениями сердечного ритма[436]. Комбинация изображений и моделирования МРТ сердца уже использовалась Траяновой и ее коллегами для оценки риска аритмии у пациентов, перенесших сердечные приступы[437]. Эти модели могут помочь решить, следует ли имплантировать пациенту дефибриллятор в случае развития опасного сердечного ритма.
Однако для создания высококачественного цифрового сердца требуется нечто большее, чем просто анатомическая персонализация. Чтобы разобраться в данных, необходимо понять неопределенность и чувствительность модели, определить «физиологическую оболочку» человека, все проверить и утвердить, чтобы укрепить доверие к прогнозам, и постоянно обновлять эти модели данными по мере того, как человек идет по жизни[438].
Одним из практических факторов, ограничивающих создание цифровых близнецов сердца, является мощность компьютера. Моделирование сердечной динамики в реальном времени требует суперкомпьютеров для решения миллиардов дифференциальных уравнений, отражающих сложную электрофизиологию взаимосвязанных клеток, каждая из которых описывается сотней дифференциальных уравнений. Однако Флавио Фентон и его коллеги из Технологического института Джорджии использовали графические процессоры и программное обеспечение, работающее в стандартных веб-браузерах, чтобы перенести высокопроизводительное моделирование сердечной динамики на менее дорогие компьютеры и даже на смартфоны высокого класса[439]. Они показали, как современный графический процессор потребительского уровня посредством распараллеливания может решать до 40 000 000 000 обыкновенных дифференциальных уравнений в секунду. Это достижение может позволить врачам использовать данные 3D-моделирования для разработки конкретных методов лечения или стратегий профилактики для пациентов, а также помочь ученым изучить влияние конкретного препарата на сердечные аритмии.
Стивен Нидерер поражен прогрессом, достигнутым с момента его первой неудачной симуляции крысиного сердца во время работы над докторской диссертацией в Оксфорде. Сегодня, работая в Королевском колледже Лондона, Нидерер использует модели сердца на основе изображений, чтобы указать, где устанавливать кардиостимуляторы, и создает виртуальные когорты сердец и предсердий пациентов in silico для тестирования методов лечения и имплантов[440]. Проблеск силы этого подхода уже можно увидеть в проекте по отслеживанию изменений в позвоночнике пациентов со сколиозом (распространенной причиной физической деформации) и использованию нейронных сетей для прогнозирования последствий хирургического вмешательства[441]. Его особенно поразило то, что коммерческое программное обеспечение для моделирования сердечной деятельности теперь доступно (его предлагают такие компании, как французская Dassault и американская ANSYS), что свидетельствует о переходе этой технологии с уровня усилий нескольких специалистов к рутинному использованию в университетских и коммерческих лабораториях.
Однако, хотя компьютерные модели обладают огромным потенциалом в кардиологии[442], он будет реализован только тогда, когда цифровые органы-близнецы будут регулярно обновляться данными пациента. Нынешнее поколение близнецов сердца в некотором смысле одноразовое, говорит Нидерер: оно создано для того, чтобы помочь пациенту с определенной сердечной проблемой в конкретный момент времени. Хотя они вносят свой вклад в науку и представляют интерес для врачей и производителей медицинского оборудования, в долгосрочной перспективе можно надеяться, что сердца-близнецы будут руководить уходом за пациентами на протяжении всей жизни.
Однако нам следует опасаться преувеличений, частых там, где великолепные кардиографические изображения противоречат реальному пониманию. Как выразился Гернот Планк: «В нашем сообществе слишком много людей, дающих смелые обещания, обладающих впечатляющим опытом превращения значительного финансирования не в какие-либо ощутимые результаты, а в еще более смелые обещания». Планк цитирует создателя Linux Линуса Торвальдса, финно-американского инженера-программиста, о его видении этой области: «Я больше верю в страсть. Я думаю, что по-настоящему верить в то, что ты делаешь, гораздо важнее, чем иметь представление о золотом будущем, которого ты хочешь достичь»[443]. Хотя цифровые сердца-близнецы уже бьются в клиниках, чтобы войти в рутинное использование в операциях и больницах, им, скорее всего, потребуется больше времени, чем предсказывают их самые страстные сторонники.