Для моделирования взаимодействия клеток часто используется другой вид моделирования, так называемая агентная модель. Вы можете думать о каждом агенте как о независимой программе, которая может решать собственную судьбу, подобно отдельным клеткам иммунной системы. Агентные модели могут, например, моделировать взаимодействия между клетками в базовых состояниях (после подтверждения экспериментами) для разрешения спорных вопросов или моделирования эмерджентных свойств.

Одним из примеров их использования является изучение степени влияния Т-клеток друг на друга по сравнению со столкновением с инфицированными клетками. Используя этот подход, одно исследование, проведенное группой из Института Пастера в Париже и Университета Лидса, показало, что Т-клетки сначала должны быть активированы пороговым количеством – 85 клеток – другого типа иммунных клеток, так называемых дендритных клеток[385]. Предполагается, что этот порог является защитным механизмом против нежелательных иммунных реакций.

Другая модель, основанная на агентах, использовалась для изучения сепсиса, когда иммунная система выходит из-под контроля[386]. Модель предполагала, что настоящая «точная медицина» потребует лечения, позволяющего адаптировать иммунную систему на основе индивидуальной реакции каждого пациента. Исследователи пришли к выводу, что компьютерное моделирование необходимо для разработки эффективных лекарств от сепсиса.

Многие особенности организма можно понять, изучив, как клетки движутся, растут, делятся, взаимодействуют и умирают. Чтобы моделировать как микроокружение («сцену»), так и все взаимодействующие клетки («актеров»), Ахмадреза Гаффаризаде, Пол Маклин и их коллеги из Университета Индианы создали PhysiCell, агентный симулятор поведения клеток в трех измерениях с открытым исходным кодом[387]. На настольных рабочих станциях возможно моделирование от 500 000 до 1 000 000 клеток, а при использовании высокопроизводительного компьютера – гораздо больше[388].

PhysiCell можно использовать, например, для изучения сложных клеточных взаимодействий, которые способствуют росту и распространению опухолей, или для оттачивания иммунотерапии рака – многообещающего, но ненадежного лечения, которое перестраивает иммунную систему на уничтожение раковых клеток. С помощью двух подходов – генетических алгоритмов, использующих эволюцию для поиска возможных решений проблемы, и активного обучения, разновидности машинного обучения – на Cray XE6 Beagle в Аргоннской национальной лаборатории была запущена модель PhysiCell для выявления факторов, которые лучше всего контролируют или уничтожают моделируемые раковые клетки[389][390].

Совсем недавно Маклин, Майкл Гетц и коллеги возглавили междисциплинарную коалицию вирусологов, иммунологов и специалистов по моделированию с целью создания модели врожденного и адаптивного иммунного ответа на инфекцию SARS-CoV-2, показывающей течение инфекции: от повреждения тканей и воспаления до экспансии Т-клеток, выработки антител и восстановления[391]. Эта иммунная модель впоследствии была адаптирована для создания нового поколения моделей взаимодействия опухоли и иммунитета для моделирования цифровых двойников микрометастазов – отколовшихся раковых клеток, способных развиться в опасные вторичные опухоли[392].

Помимо отдельных клеток, нам необходимо моделировать виртуальные ткани и органы. Например, когда дело доходит до кардиомедицины, нужны модели, позволяющие связать географию сердца с химическими процессами в миллионах точек органа, создающих биение. Во-первых, модель сердца Дениса Нобла в 1991 г. была расширена до слоя клеток, показывая, как при сердечных аритмиях могут возникать спиральные волны, родственники спиралей в реакции Белоусова – Жаботинского[393]. С конца 1990-х гг. модели сердечных клеток охватили весь орган. В 1998 г. появилась первая модель человеческого желудочка, как нормального сердца, так и сердца человека, страдающего сердечной недостаточностью, когда личный насос становится слишком слабым или жестким, чтобы качать кровь должным образом[394]. Как мы вскоре увидим, в последние годы многие команды занимались разработкой виртуальных сердец.

Рисунок 31. (a) Трехмерное моделирование PhysiCell (вид в разрезе) опухоли, атакованной иммунными клетками, через 21 день. Из книги PhysiCell: An open-Source Physics-Based cell Simulator for 3-d Multicellular Systems, Ахмадреза Гаффаризаде и др. (PLoS Comput Biol 14 [2]. © 2018 Ghaffarizadeh et al.) (б) Модель PhysiCell микрометастазов (светлых клеток), растущих в тканях (темные клетки), в рамках проекта цифрового двойника. (Предварительный результат адаптирован с разрешения Хибера Лимы)

Чтобы иметь дело со всем человеческим сердцем, этим командам приходится использовать уравнения в частных производных, которые значительно сложнее, чем обычные дифференциальные уравнения в самой первой модели сердечной клетки. Чтобы оно могло биться, виртуальное сердце должно соединить уравнения в частных производных с обыкновенными дифференциальными уравнениями, используемыми для описания множества составляющих его клеток в многомасштабном описании, которое может простираться до молекулярного уровня. Чтобы создать чудесный насос в груди, нужно нечто большее, чем просто данные, теория и высокопроизводительные компьютеры. Необходимо также соединить разрозненные теории воедино в многомасштабной мультифизической модели. С помощью этого четвертого шага вы сможете объединить вещество, форму и функцию – в виде цифровых двойников органов – внутри виртуального тела.