Чтобы спрогнозировать поведение новых лекарств и то, насколько хорошо они соединяются с молекулярной мишенью в организме человека, Питер и его коллеги работали с различными фармацевтическими компаниями, такими как GlaxoSmithKline, Pfizer и Janssen, используя множество суперкомпьютеров: Blue Waters и Национальный центр суперкомпьютерных приложений при Университете Иллинойса в Урбане-Шампейне; Titan и Summit в Ок-Риджской национальной лаборатории в Теннесси; Frontera и Longhorn в Техасском вычислительном центре; ARCHER, а теперь и ARCHER2, в Эдинбургском университете и Scafell Pike в Центре Хартри в Дарсбери, Великобритания; в остальной Европе – Prometheus в Кракове и Eagle в Познани, Польша; Cartesius из SURF, коалиции нидерландских исследовательских институтов, в Амстердаме; а также SuperMUC и SuperMUC-NG в Суперкомпьютерном центре Лейбница в Гархинге, Германия. Тот факт, что они могли использовать такой разнообразный набор мощных компьютеров в разных странах, является замечательным свидетельством глобального характера современных исследований.

Прогнозирование эффективности виртуального лекарства при стыковке с виртуальным белком могло бы стать ключевым компонентом виртуального человека, и Питер разработал способ оценить, насколько хорошо ряд самых разных кандидатов в лекарства придерживаются определенного раздела или домена – белка, известного как бромодомен, который связан с раком и воспалительными, а также эпигенетическими заболеваниями. К счастью, результаты этого ансамблевого моделирования оказались воспроизводимыми. Они были произведены достаточно быстро, чтобы иметь практическое применение, а также были персонифицированными, поскольку основывались на деталях бромодомена человека[312].

Команда использовала свой протокол молекулярной динамики, чтобы смоделировать, как эти взаимодействия лекарств происходят в водянистых внутренностях клеток (отсюда и название ESMACS – расширенная (enhanced) выборка (sampling) молекулярной динамики (molecular dynamics) с приближением (approximation) континуального (continuum) растворителя (solving)). Как только они нашли многообещающий препарат-кандидат для различных применений, от лечения рака до уменьшения боли, они могли подвергнуть кандидата более строгим испытаниям с помощью алхимии Монте-Карло – метода, который они назвали термодинамической интеграцией с расширенным отбором проб (TIES), где снова используются ансамблевые методы на основе Монте-Карло[313].

Таким образом, Питер и его команда могли использовать суперкомпьютеры для прогнозирования превращений хорошо изученной молекулы лекарства через нереальные промежуточные соединения, остроумно названные «алхимическими» промежуточными продуктами (поскольку они не существуют в реальном мире), в неиспытанную молекулу, чтобы подсчитать, насколько хорошо последняя может работать как лекарство. Они обнаружили, что, несмотря на алхимию, этот подход может дать реалистичное представление об относительной способности лекарства связываться с белком до и после мутации.

Команда Питера из UCL также предсказала эффективность препаратов, которые влияют на ключевые белки ВИЧ-1, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ. Результаты действительно совпадают с экспериментальными данными, которые так же важны для открытия лекарств, как и для научного метода[314]. Однако это ни в коем случае не означает конец применения к ВИЧ вычислительных методов. В рамках связанной с этим работы с Питером Слоотом, который руководил проектом ViroLab, виртуальной лабораторией для моделирования инфекционных заболеваний в Институте перспективных исследований в Амстердаме, Питер и многие его коллеги работали над моделями от взаимодействий на молекулярном уровне в течение наносекунд до социологических взаимодействий на эпидемиологическом уровне, охватывающих годы прогрессирования заболевания[315], и протестировали их в шести больницах.

Исследования такого рода, которые проводятся многими другими командами, открывают перспективу изучения того, как пациент с определенным генетическим составом будет реагировать на конкретное лекарство. Эта продуктивная форма алхимии может выйти за рамки персонализированного открытия лекарств и также может показать, что распространенные мутации в генетическом коде человека вызывают приобретенную устойчивость к лекарствам против рака молочной железы, таким как тамоксифен и ралоксифен. Мечта состоит в том, чтобы однажды врач мог взять ваш генетический код и в течение нескольких часов разработать для вас лучшее лекарство или комбинацию лекарств от рака.

Этот подход также был адаптирован для борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам (одной из самых больших угроз для здоровья сегодня и для медицины будущего) бывшим аспирантом Питера Филипом Фаулером, работающим с отделом общественного здравоохранения Англии в медицинском департаменте Наффилда и больнице Джона Рэдклиффа в Оксфордском университете[316]. Объединив секвенирование генома туберкулезных микробов и алхимические расчеты свободной энергии, его команда может определить, как быстро может развиться устойчивость к тому или иному лекарству, генерируя результаты достаточно быстро для использования в клинике[317]. Команда Оксфорда возглавляет инициативу, известную как Глобальная система анализа патогенов, направленную аналогичным образом на борьбу с лекарственной устойчивостью COVID-19[318].

Рисунок 28. На этом рисунке изображен коронавирус, только что проникший в легкие, окруженный слизью, выделяемой респираторными клетками, секретируемыми антителами и несколькими небольшими белками иммунной системы. Вирус окружен мембраной, которая включает белок S (шип), который обеспечивает прикрепление и проникновение в клетки (создано Дэвидом С. Гудселлом, rcSB Protein data Bank)