С момента основания в 1927 г. Школы патологии сэра Уильяма Данна в Оксфорде произошло много необычных событий: от работы по очистке и использованию пенициллина в 1941 г., повлекшей за собой революцию в лечении бактериальных инфекций, до открытия цефалоспорина в 1961 г. Иммунная система находилась в центре внимания с тех пор, как Джеймс Гованс (1924–2020) в 1959 г. показал, что лимфоциты – ключевой компонент иммунной системы – циркулируют из крови в лимфу, и ее изучение получило дальнейшее развитие, когда Германом Вальдманном в 1990-х гг. были определены механизмы иммунологической толерантности, имеющие решающее значение для успешной трансплантации.

Сегодня команда Омера Душека изучает Т-клетки, которые вырабатываются в вилочковой железе в грудной клетке между легкими и запрограммированы быть специфичными для одного конкретного чужеродного патогена. Как упоминалось ранее, они распознают чужеродные белки, так называемые антигены, в виде пептидных фрагментов и игнорируют «свои» белки. Над этим сложным процессом было проведено много работы снизу вверх. Питер и его коллеги, например, использовали молекулярно-динамическое моделирование, чтобы предсказать, как пептиды связываются с рецепторами Т-клеток – в так называемом иммунологическом синапсе – и запускают ответ[293][294].

Однако существует предел тому, насколько легко построить модель на основе известных молекулярных деталей Т-клеток, даже несмотря на то, что мы знаем все (или почти все) белки в Т-клетках и что существует более 10 000 изменений в фосфорилировании (модификация белка), когда Т-клетки распознают антиген. Проблема в том, что для формулирования этой молекулярной модели нам потребуются константы скорости миллиардов химических реакций внутри Т-клеток, которые в настоящее время неизвестны.

Чтобы избежать перегруженности деталями, команда Душека работала сверху вниз, используя экспериментальные данные, чтобы моделировать активацию Т-клеток, имея эффективное математическое представление о том, как Т-клетки принимают решения при столкновении с антигеном – стимулируются или нет. По сути, сосредоточив внимание на том, что делают клетки, а не на сложных изменениях внутри них, можно использовать простые экспериментальные данные высокого уровня, чтобы ограничить вероятности, предлагаемые компьютерными моделями.

В Школе Данна команда Душека исследовала множество различных восходящих моделей, объясняющих, как активируются Т-клетки, и обнаружила, что все они могут быть отнесены к одной из четырех простых моделей ОДУ[295]. Но проверив предсказания этих моделей, они обнаружили, что ни одной из них недостаточно для объяснения того, как на самом деле ведут себя Т-клетки. Поэтому ученые систематически сканировали более 26 000 различных моделей (сетей ОДУ), чтобы определить простейшую сеть, которая могла бы объяснить их экспериментальные измерения ввода/вывода Т-клеток, варьировавшиеся более чем в миллион раз по дозе и силе связывания антигена. Лучшим стало простое расширение одного из первоначальных четырех уравнений[296], которое точно предсказало ответ Т-клеток на комбинации различных антигенов.

Когда дело доходит до таких моделей, обычные дифференциальные уравнения способны показать активацию Т-клеток, и нет необходимости использовать сложные уравнения в частных производных, чтобы составить схему клеточной географии белкового механизма внутри них[297]. Душек сравнивает это с тем, что должен знать пилот: «Чтобы управлять самолетом, вам не нужно понимать все молекулярные части. Если вы хотите „управлять“ Т-клеткой, вам просто нужно понять „рычаг“ или „шкалу“, управляющие функцией Т-клетки. Таким образом, вы можете научиться управлять Т-клеткой (и потенциально использовать ее в терапевтических целях) без детального понимания ее очень сложной внутренней структуры»[298].

В более поздней работе команда Школы Данна экспериментально оценила способность Т-клеток к распознаванию и обнаружила, что иногда они допускают ошибки[299]. Это может указать на новые способы лечения аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, рассеянный склероз, диабет 2-го типа и псориаз, когда иммунная система атакует организм, а побочный ущерб вызывает заболевание.

Команда точно измерила, насколько прочно рецепторы Т-клеток связываются с большим количеством различных антигенов, а затем как Т-клетки здоровых людей реагируют на клетки, несущие различное количество этих антигенов. Их предыдущая модель могла качественно объяснить данные, но на этот раз они смогли количественно подогнать модель непосредственно к своим данным, используя последовательный метод Монте-Карло в сочетании с байесовским выводом. Совместно их эксперименты и моделирование показали, что рецепторы Т-клеток различают антигены лучше по сравнению с другими типами рецепторов.

Однако они также обнаружили, что Т-клетки могут реагировать даже на антигены, которые проявляют лишь слабое связывание. Удивительно, но сюда вошли и нормальные «собственные» антигены здоровых клеток. «Наша работа предполагает, что Т-клетки могут начать атаковать здоровые клетки, если эти клетки производят аномально большое количество антигенов, – сказал Душек. – Это способствует серьезному сдвигу парадигмы в том, как мы думаем об аутоиммунитете, поскольку вместо дефектов в том, как Т-клетки различают антигены, предполагается, что аномально высокие уровни антигенов, вырабатываемых нашими собственными клетками, могут быть ответственны за ошибочный аутоиммунный ответ Т-клеток».

У открытия есть и другие последствия, поскольку эта способность может быть полезна для уничтожения раковых клеток, которые развиваются в организме и производят аномально высокие уровни собственных антигенов. Душек рассказал: «Сейчас мы используем математическую модель для проведения экспериментов по поиску способов искусственного улучшения способности Т-клеток различать рак и аутоиммунитет»[300].