«Когда сидишь рядом с хорошенькой девушкой, час кажется минутой, а когда сядешь на горячую сковородку, то минута кажется часом».
Альберт Эйнштейн сделал больше, чем кто-либо другой, для формирования нашего понимания пространства, времени, энергии, материи и гравитации. Во время annus mirabilis[256] в 1905 г., когда ему было всего 26 лет, к Эйнштейну пришло прозрение, опровергшее многовековую идею Ньютона о том, что пространство и время для всех одинаковы. Предположив, что законы науки, особенно скорость света, всем наблюдателям должны казаться одинаковыми, он понял, что пространство и время, объединенные как «пространство-время», зависят от точки зрения. Доведя эту идею до конца, Эйнштейн проложил путь для теории относительности (которую популяризировал с помощью забавной цитаты выше) и современного понимания гравитации не как силы, а как искривленного пространства-времени[257]. Как выразился один физик: «Пространство-время захватывает массу, указывая ей, как двигаться <…> Масса захватывает пространство-время, указывая ему, как искривляться»[258].
Пример Эйнштейна помогает признать, что в биологии человека не существует какой-либо привилегированной точки отсчета, и изучение эмерджентного целого человека так же обоснованно, как и изучение ДНК. С точки зрения анатома 213 костей[259] и 640 или более мышц[260], которые сочленяют вас, могут показаться сложными. Но эта степень сложности меркнет, если сменить угол обзора. Вы состоите из 37,2 триллиона клеток – это миллион миллионов основных биологических единиц. Ими ничто не управляет, и, действуя вместе, они позволяют вам дышать, переваривать пищу, двигаться и думать. Пока вы думаете о бесконечной борьбе за сотрудничество между семью миллиардами людей на нашей планете, степень молекулярного сотрудничества внутри вашего тела сейчас, когда вы читаете это предложение, поистине экстраординарна. Вы – настоящее чудо.
Теперь представьте свое тело с точки зрения одного из десятков миллионов белков всего лишь в одной из ваших 37,2 триллиона клеток. Или, как модно говорить в последнее время, с точки зрения вашего кода ДНК. С какого уровня лучше начать строить виртуального человека? Как однажды заметил нобелевский лауреат Сидни Бреннер: «Я знаю один подход, который потерпит неудачу: начать с генов, создать из них белки и попытаться построить все снизу вверх»[261].
Хотя мышление «снизу вверх» обычно начинается с ДНК, необходимо учитывать и эффекты «сверху вниз». Например, тип и направление воздействия на клетку меняет способ использования ее генов[262]. Мы не роботизированные сосуды для эгоистичных генов, а совокупность клеточных колоний тысяч генов, которые находятся в диалоге с внешним миром[263]. Несмотря на это, взгляды «сверху вниз» и «снизу вверх» должны давать одни и те же ответы: хотя сама эволюция была открыта при рассмотрении широкого спектра жизни, важны также и мутации ДНК – прекрасный пример согласованности.
В биологических системах не существует привилегированного уровня причинности[264]. Многие считают клетку основным строительным блоком тела. Возможно, это подходящий уровень для того, чтобы начать создавать виртуального человека, но по банальной причине: нужно начать хоть с чего-то[265]. Действительно важно вот что: повествование о работе тела на клеточном уровне должно соответствовать подробной истории, рассказанной на молекулярном уровне (например, ДНК), а также на более высоких уровнях организации, от органов к телу одного человека к целой популяции.
Не будем пока беспокоиться о размере каждой клетки или головокружительных деталях ее внутренностей. Вместо этого давайте сосредоточимся на том, что делают клетки и как они работают. Мы можем добиться прогресса в создании виртуального человека, воспользовавшись выдающимися знаниями о жизни, полученными благодаря молекулярной биологии, самому впечатляющему недавнему достижению биомедицины. В этой волне фундаментального понимания поможет разобраться компьютерное моделирование.
Попытаемся понять, как тонко организованная химическая хореография внутри клетки реагирует на различные обстоятельства. Внутри клетки существует множество промежуточных продуктов – молекул, контролирующих реакции метаболизма, а также белков, ферментов (которые ускоряют химические реакции, участвующие в росте), выработку энергии и другие функции организма. Например, когда клетка сталкивается с пищей, фермент расщепляет ее на молекулу, которая может быть использована следующим ферментом и следующим, в конечном итоге генерируя энергию.
Но вместо того, чтобы просто наблюдать за происходящим и давать словесное объяснение (традиционный подход, принятый муравьями Бэкона в биологии и медицине), мы должны сплести нити понимания в математическую форму, что дает более глубокое понимание, чем простая справочная таблица, где вы связываете химический состав клетки с тем, испытывает ли она кислородное голодание, подвергается вторжению вируса или активируется гормоном. Этот подход также способен на большее, чем машина, обученная предсказывать, как клетки поведут себя в ограниченном наборе обстоятельств. Математическая теория – если ее правильно поняли – способна описать известное поведение и, что немаловажно, показать, что произойдет в совершенно новых обстоятельствах.
Изменения можно отразить в форме обыкновенных дифференциальных уравнений (хотя следует отметить, что существуют и другие способы представления изменений, например, стохастические дифференциальные уравнения, которые привносят случайность). Чтобы заставить ОДУ работать, их необходимо дополнить экспериментальными данными о сложных сетях химических процессов внутри живой клетки. Нам нужны коэффициенты или параметры скорости, которые выражают, насколько быстро одно клеточное химическое вещество превращается в другое.
Например, для описания метаболических процессов, осуществляемых ферментами, ученые используют уравнение Михаэлиса – Ментен, названное в честь немецкого и канадского биохимиков, опубликовавших его в 1913 г.[266]. Уравнение получается в результате решения обыкновенных дифференциальных уравнений, которые описывают скорость ферментативной реакции в зависимости от концентрации субстрата – молекулы, которую фермент превращает в конечные продукты. Центральным фактором в этом уравнении является константа Михаэлиса, показатель сродства фермента к его субстрату, который необходимо измерять в лаборатории.
Однако существует практический предел тому, насколько детально можно исследовать химический состав клетки в лаборатории. Сети биохимических реакций внутри этих крошечных единиц жизни могут включать сотни или тысячи скоростных параметров, и потребуется целая вечность, чтобы определить каждый из них, тщательно исследуя клеточную химию, чтобы раскрыть ее секреты. Прагматичная альтернатива – использовать умные способы оценки всех этих параметров на основе ограниченного числа экспериментов на клетках. Один из способов – использовать байесовские методы, названные в честь английского пресвитерианского священника XVIII в. Томаса Байеса (1701–1761), который вывел систематический способ расчета (на основе предположений о том, как устроен мир): как вероятность того или иного события меняется по мере того, как выявляются новые факты. «Практика ведет к совершенству»: начинаем с нашего лучшего текущего понимания, последовательно оттачивая его с помощью новых данных экспериментов и/или моделирования, чтобы определить вероятность того, что конкретный набор параметров оптимально соответствует данным.
Когда дело доходит до причудливых взаимосвязанных сетей химических реакций в клетках, оптимальный набор параметров находится с помощью методов Монте-Карло, впервые предложенных Уламом, известных как схема Метрополиса – Монте-Карло, в честь его коллеги Николаса Метрополиса, которого мы встречали в третьей главе. Эти вероятностные методы оказались настолько полезными, что один из коллег даже восхвалял Метрополиса в стихотворении, в котором упоминались «безмятежные дни», когда «Монте-Карло вступил в свои права»[267].
Когда дело доходит до клеточной химии, методы Байеса и Монте-Карло можно сочетать, чтобы найти наиболее вероятный набор параметров, лежащих в основе клеточных сетей связанных химических процессов – реакционных сетей. Каждый параметр контролирует скорость одного процесса в сети, и, как правило, их огромное количество. Методы Монте-Карло позволяют найти наилучшее соответствие всех этих параметров экспериментальным данным, а именно тому, как отдельные химические соединения увеличиваются и уменьшаются внутри клетки. В целом поиск параметров по методу Монте-Карло можно представить как случайные скачки по ландшафту возможностей или пространству поиска с целью найти самую низкую точку, что эквивалентно наилучшему соответствию экспериментальным данным.
Получив эти оценки параметров скорости, нам необходимо принять во внимание закон действия масс, который восходит к работам норвежских химиков Като Гульдберга (1836–1902) и Петера Вааге (1833–1900) 1864 г.[268] Этот закон XIX в. является здравым утверждением о том, что скорость химической реакции прямо пропорциональна произведению активности или концентрации реагентов в клетках: чем больше химических веществ, тем больше химических реакций. Полученные дифференциальные уравнения, снабженные численными значениями всех необходимых параметров, можно использовать для описания того, насколько изменяются концентрации на каждом этапе клеточных химических процессов.
Этот закон, несмотря на простоту, может дать глубокое понимание, например, химической передачи сигналов. В 1926 г. Альфред Кларк (1885–1941) из Университетского колледжа Лондона, известный в свое время разоблачением шарлатанских и патентованных лекарств[269], опубликовал исследование действия нейромедиатора ацетилхолина и препарата атропин на сердце лягушки[270]. Кларк использовал законы действия масс, разработанные американским химиком и лауреатом Нобелевской премии Ирвингом Ленгмюром (1881–1957), чтобы выяснить, как молекулы газа прилипают к поверхностям, и сделал вывод о существовании того, что сегодня мы знаем как рецептор белка, способный принимать и передавать сигналы. Молекулы лекарства соединяются с рецепторами со скоростью, пропорциональной концентрации молекул в растворе и числу свободных рецепторов. Сегодня мы знаем, что атропин блокирует, например, рецепторы ацетилхолина и что его можно использовать, среди прочего, для лечения отравлений нервно-паралитическими веществами и пестицидами.