Когда опухоль растет, новые раковые клетки появляются все дальше и дальше от основного кровеносного сосуда, который поставляет кислород и забирает отходы жизнедеятельности. Клетки, расположенные близко к кровеносной системе, хорошо снабжаются и процветают. Клетки, расположенные слишком далеко, получают недостаточно кислорода, чтобы выжить. Между двумя этими регионами находится так называемая зона гипоксии, в которой клетки, получающие самый минимум кислорода, позволяющий выжить, активируют ферменты, носящие название «факторы, индуцируемые гипоксией» (HIF). Борьба за выживание в зоне гипоксии – это очень серьезное давление отбора.

Сначала HIF стимулируют выделение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует росту новых кровеносных сосудов. Новые кровеносные сосуды доставляют больше кислорода и помогают опухоли вырасти. Вызывание ангиогенеза – это одна из ключевых отличительных особенностей рака, описанных Вейнбергом и Ханаханом.

Во-вторых, HIF обычно помогает стационарным клеткам стать более подвижными. Молекулы клеточной адгезии, удерживающие клетки на месте, перестают нормально функционировать, и базальные мембраны, ограничивающие область распространения тех или иных клеток, начинают деградировать[343]. Это облегчает клеткам задачу по «активации инвазии и метастазирования» – получению еще одной ключевой отличительной особенности рака.

В-третьих, из-за недостатка кислорода HIF перепрограммирует метаболизм клетки, переключая ее с окислительного фосфорилирования на гликолиз. Поскольку для производства энергии теперь нужно больше глюкозы, HIF повышает экспрессию клеточных глюкозных рецепторов. В то же время HIF замедляет производство новых митохондрий, необходимых для окислительного фосфорилирования[344]. По сути, именно HIF несут ответственность за феномен, называемый эффектом Варбурга, – еще одну ключевую особенность рака[345].

Изменения, вызванные HIF, помогают клеткам лучше выжить в бедной кислородом среде. Клетки, лишенные кислорода, пытаются построить новые кровеносные сосуды, уйти из области гипоксии и использовать меньше кислорода. То, что такое поведение характерно и для раковых клеток, вовсе не совпадение. Именно в такой среде одноклеточный организм получает преимущество над своим многоклеточным собратом. Эффект Варбурга – это не просто метаболическая «ошибка». Он дает раковым клеткам уникальное преимущество в борьбе за выживание с другими клетками.

При гликолизе раковые клетки вырабатывают молочную кислоту, а потом выбрасывают эту кислоту в окружающую среду – точно так же, как, скажем, химический завод, сбрасывающий отходы в близлежащую реку. Это вовсе не случайно, а молочная кислота – не просто побочный продукт. Опухоли расходуют драгоценную энергию, чтобы целенаправленно производить кислоту и сбрасывать ее в окружающую среду, которая уже и без того является кислой[346]. Здоровые клетки живут в среде с pH 7,2–7,4, а вот опухоли создают вокруг себя микросреду с pH 6,5–6,9[347]. Почему раковые клетки прикладывают такие усилия, чтобы сделать среду вокруг себя кислой?[348] Потому что кислая среда дает клеткам огромное преимущество в борьбе за выживание. Здоровые клетки повреждаются кислотой, и в них запускается апоптоз, а вот раковые клетки такую среду переносят неплохо.

Есть два способа победить соперников: либо самому стать сильнее, либо ослабить остальных. Оба способа работают. Рак устраивает клеточную «Игру в кальмара»: ты либо выигрываешь, либо умираешь. Нормальные клетки играют по правилам и сотрудничают, а вот одноклеточные организмы соперничают с ними, устраивая саботаж. Раковые клетки выделяют едкую молочную кислоту, мешая жить соседним здоровым клеткам. «Убей ближнего своего» – это проверенная временем стратегия выживания, распространенная в одноклеточной вселенной.

Раковые клетки, формируя вокруг себя кислую среду, легко проникают через базальную мембрану и благодаря этому могут метастазировать.

В 1928 году сэр Александр Флеминг обнаружил, что грибок Penicillium notatum выделяет едкое вещество, которое убивает окружающие бактерии. Из этого вещества позже сделали первое в мире лекарство-антибиотик – пенициллин. На острове Пасхи обнаружили бактерию, которая выделяет рапамицин – едкое вещество, которое убивает конкурирующие с ней грибки.

Кислая среда разъедает внеклеточный матрикс, нормальную поддерживающую структуру клетки. Это позволяет раковым клеткам легче проникать через базальную мембрану, что делает возможным метастазирование. А еще повреждения, вызванные молочной кислотой, вызывают воспаление. Это привлекает иммунные клетки, которые вырабатывают факторы роста – они полезны при заживлении ран, но в данном случае они приносят пользу раковой клетке.

Рак называли «раной, которая не может зажить», потому что процесс сходен с избыточным ростом, наблюдаемым при заживлении ран. При нормальном заживлении раны вырастают новые кровеносные сосуды вместо разорванных старых, вычищаются обломки клеток, и рана заживает. Разница только одна, но очень важная: программа заживления ран рано или поздно отключается, а вот программа рака – нет.

Раковые клетки, формируя вокруг себя кислую среду, легко проникают через базальную мембрану и благодаря этому могут метастазировать.

Даже когда кислород легко доступен, раковая клетка продолжает использовать гликолиз, потому что он дает уникальное преимущество в борьбе за выживание: позволяет выделять молочную кислоту (эффект Варбурга). Воспаление, вызываемое молочной кислотой, еще и мешает иммунным клеткам, которые находят и убивают раковые клетки[349]. Таким образом, молочная кислота, производимая при задействовании эффекта Варбурга:

• Подавляет нормальную работу клеток;

• Разъедает внеклеточный матрикс, способствуя инвазии;

• Провоцирует воспалительную реакцию и выделение факторов роста;

• Ослабляет иммунную реакцию;

• Стимулирует ангиогенез.

Раковая клетка предпочитает гликолиз окислительному фосфорилированию (использует эффект Варбурга) не случайно. Это не ошибка. Это логичный выбор, потому что молочная кислота дает ей уникальное преимущество в борьбе за выживание. За это, конечно, приходится расплачиваться: для питания клеткам требуется намного больше глюкозы. В условиях изобилия глюкозы равновесие смещается в пользу развития рака. Именно эффект Варбурга готовит почву для следующего этапа развития рака, облегчая клеткам задачу по вторжению в ткани и передвижению по организму. Именно этот этап развития делает рак настолько смертоносным.