Неожиданная связь между инсулином и раком обнаружилась в 1985 году, когда доктор Льюис Кэнтли открыл сигнальный путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Кэнтли, работавший профессором в Гарварде и Университете Тафтса, а сейчас – директор Онкоцентра им. Мейера в Вейл-Корнеллском медицинском колледже, не изучал ни метаболизм, ни рак – он изучал довольно загадочную тему клеточных сигналов. Новая липидная молекула, известная как PI3K, оказалась частью ранее неизвестного сигнального пути, критически важного для регулирования роста клеток.
Это открытие так и осталось бы мелкой биохимической диковинкой, но затем обнаружилось нечто, что превратило его в эпохальный прорыв в медицине: PI3K играла важнейшую роль в развитии рака. Эксперименты в конце 1980-х годов показали, что онкогенные вирусы часто активируют PI3K[301], и его уровень увеличивается в 100 раз по сравнению с нормальными клетками[302]. PI3K неожиданно оказался одним из самых значительных онкогенов в человеческих раковых опухолях. Мутации PI3K находятся на четвертом месте по распространенности среди всех канцерогенных генетических мутаций человека[303].
Высокий уровень PI3K увеличивает рост клеток и способствует развитию рака, так что возникает следующий логичный вопрос: что стимулирует PI3K? Ответа не ожидал никто: инсулин, известный метаболический гормон[304]. Творилось что-то странное и неожиданное. Инсулин играет огромную роль в обмене веществ (производстве энергии клетками), но оказалось, что он еще и важный регулятор роста клеток.
Сигнальный путь «инсулин/PI3K» – древний с эволюционной точки зрения[305]; он есть и у червей, и у мух, и у людей. Практически все многоклеточные организмы используют ту или иную разновидность сигнального пути «инсулин/PI3K».
Мы рассматриваем инсулин в основном как метаболический гормон, но у примитивных организмов инсулин функционирует как гормон роста, регулируя размножение и выживание клеток. Когда мы эволюционировали до многоклеточных организмов, у инсулина появилась новая, побочная роль – сенсора питательных веществ. Если подумать, это совершенно логично: рост всегда требует питательных веществ. Когда пища доступна, клетки должны расти. Куй железо, пока горячо. Когда пища недоступна, клетки не должны расти. Если многоклеточный организм будет слишком быстро расти, несмотря на недостаток пищи, он быстро умрет, потому что окружающая среда не сможет прокормить слишком много голодных ртов.
Когда мы едим, уровни инсулина и PI3K повышаются, и приоритеты организма переключаются на рост. Когда мы не едим, уровни инсулина и PI3K снижаются, и приоритеты меняются: организм занимается «ремонтом и техническим обслуживанием» клеток. PI3K обеспечивает важнейшую связь между сигнальными путями обнаружения питательных веществ и роста[306]. Иными словами, инсулин стимулирует рост клеток, а это, очевидно, имеет важное значение для развития рака.
Одноклеточные организмы вроде дрожжей живут в непосредственном контакте с окружающей средой, так что не испытывают особой потребности в сенсорах питательных веществ. Если еда доступна, грибок растет. Если еда недоступна, грибок не растет – вместо этого он переходит в дремлющую споровую форму. Дрожжи, поселившиеся на куске хлеба, растут. Дрожжи, живущие в пластиковой упаковке, не растут, но после контакта с водой и сахаром дремлющие споры просыпаются и расцветают. Выживание для всей жизни на Земле зависит от этой стойкой ассоциации между ростом и доступностью питательных веществ.
У многоклеточных организмов некоторые клетки не находятся в непосредственном контакте с окружающей средой. Клетки ваших почек надежно спрятаны в брюшной полости и не контактируют с внешним миром. Откуда почкам знать, доступна ли еда? Как они решают, расти им или перестать? Сенсоры питательных веществ появились, чтобы сообщать о доступности еды в окружающей среде с помощью гормональных сигналов. Теперь эти сенсоры должны быть связаны с сигналами роста.
Использование одной и той же молекулы (инсулина) в качестве и фактора роста, и сенсора питательных веществ позволяет разрешить эту фундаментальную проблему с координацией. Когда мы едим, инсулин повышается; это сигнал, который сообщает, что пища доступна, и организму можно расти. Избыточные показания сенсоров питательных веществ вызывают избыточный рост – а это условие, очевидно, очень важно для рака. Когда пища недоступна, уровень инсулина уменьшается, и поступает противоположный гормональный сигнал: «перестать расти». Низкий уровень показаний сенсоров питательных веществ означает низкий уровень роста клеток. Сигналы роста и метаболизма – это одни и те же сигналы.
Как же работает этот процесс? Инсулин в крови сначала должен активировать инсулиновый рецептор на поверхности клетки. Многие раковые клетки имеют множество копий инсулинового рецептора – этим объясняется такое непропорционально большое влияние инсулина на рост рака. Инсулин активирует PI3K, который, в свою очередь, активирует, среди прочего, два ключевых сигнальных пути: метаболический путь и путь роста.
Хорошо известные метаболические эффекты регулируются с помощью глюкозного транспортера типа 4 (GLUT4), который позволяет глюкозе проникнуть в клетку для переработки ее в энергию. Кэнтли же обнаружил то, что ранее не замечалось: инсулин и PI3K важны еще и для стимулирования роста клеток. Инсулин с помощью PI3K активирует систему mTOR (подробнее об этом – в следующей главе), которая стимулирует рост и пролиферацию клеток.
Не стоит удивляться, что рак, болезнь избыточного роста, просто обожает фактор роста – инсулин. При редком генетическом заболевании, синдроме Коудена, мутация в этом сигнальном пути приводит к усилению инсулиновых сигналов, что значительно повышает риск и ожирения, и рака[307]. Риск развития рака в течение жизни при этом заболевании составляет невероятные 89 %[308].
Тесная связь между ростом и сигналами о доступности питательных веществ стала потрясающим откровением. Это стало практически полным сдвигом парадигмы понимания некоторых видов рака у людей, особенно тех, что связаны с ожирением – вроде рака груди и кишечника. Рост и питание (метаболизм) теперь оказались неразрывно связаны благодаря сенсору питательных веществ – инсулину. Болезнь избыточного роста (рак) всегда является еще и болезнью обмена веществ.
Инсулин – это не только сенсор питательных веществ, но и важный фактор роста. Таким образом, гиперинсулинемия избыточно стимулирует сигнальные пути роста и приводит к предрасположенности к болезням избыточной пролиферации. Кроме того, инсулин особенно полезен для раковых клеток, которые испытывают повышенную потребность в глюкозе из-за сравнительно неэффективного метода ее переработки – гликолиза. Ожирение и диабет 2-го типа, прототипические болезни гиперинсулинемии, значительно повышают риск рака. Мы наконец начали понимать, какой же аспект рациона питания больше всего влияет на развитие рака. Не клетчатка. Не жиры. Не дефицит витаминов. Это оказался сенсор питательных веществ, инсулин.
Беркитт в 1973 году отмечал, что в Африке болезни цивилизации, в том числе и рак, сначала появились у представителей высших социоэкономических классов и в крупных городах, где легче достать импортную переработанную еду. Между 1860 и 1960 гг. употребление жиров выросло менее чем на 50 %, а вот употребление сахара – более чем вдвое. Проблема, как он предполагал, заключается в следующем: «Первое изменение в традиционном рационе питания – это обычно добавление сахара. За этим следует отказ от белого хлеба в пользу… зерновых хлопьев»[309]. Пока диетологическое сообщество старательно демонизировало пищевые жиры, научные данные прямо указали на сахар и рафинированные злаки, употребление которых приводит к гиперинсулинемии. Доктор Льюис Кэнтли несколько десятилетий спустя сказал: «Сахар меня пугает».
Инсулиноподобный фактор роста 1
В далеком уголке Эквадора живет община из примерно 300 человек-носителей редкой болезни – синдрома Ларона; эту общину основала в XV в. группа евреев, сбежавших от преследования испанской инквизиции. Из-за географической изоляции пришлось прибегать к близкородственным бракам, и это привело к избыточной экспрессии редких генов – в биологии это известно как «эффект основателя». В данном случае, как считается, все носители синдрома Ларона произошли от одного общего предка, потому что у всех них есть общая редкая мутация, которая вызывает низкорослость – карликовость. Их средний рост – всего 120–130 см, но в остальном они сложены пропорционально[310]. И, что еще удивительнее, эта община обладает почти полным иммунитетом к раку!
Карликовость обычно вызывается низким уровнем гормона роста (ГР), который стимулирует увеличение роста, типичное для полового созревания. ГР стимулирует производство в печени инсулиноподобного гормона роста (ИФР-1), который передает сигнал «расти» остальным системам организма. Как понятно из названия, ИФР-1 и инсулин очень похожи друг на друга химически. У людей с карликовостью Ларона нет проблем с гормоном роста, но у них не вырабатывается ИФР-1 из-за мутации гена, отвечающей за рецепторы ГР, и поэтому они остаются низкорослыми. Но, к счастью для нас, история карликов Ларона на этом не закончилась.
В 1994 году эквадорский ученый Хайме Гевара-Агирре заметил, что заболеваемость раком у карликов Ларона составляет меньше 1 % – для сравнения у их родственников, у которых карликовость не проявилась, этот показатель составляет 20 %. Повторное исследование, проведенное в 2016 году, тоже не обнаружило рака[311]. Что интересно, эти люди были защищены и от еще одной ужасной болезни: диабета. Гевара-Агирре находил у них ожирение, но ни диабета, ни рака у них не было[312]. Без ИФР-1, стимулирующего рост, риск рака значительно снижался.
Что же еще повышает уровень ИФР-1, кроме гормона роста, количество которого обычно стабильно? Вы уже наверняка угадали ответ на этот вопрос: инсулин[313]. Сигнальные сети и инсулина, и ИФР-1 работают через сигнальный путь PI3K, и они так тесно переплетены, что в научных публикациях их обычно рассматривают вместе. Избыток инсулина или ИФР-1 означает избыточный рост, а это подталкивает нас к раку – например раку груди, эндометрия[314], простаты и кишечника[315]. В исследованиях на клеточных культурах добавление ИФР-1 ускоряло миграцию и метастаз клеток рака кишечника – иными словами, создавало плодородную почву для распространения рака[316]. Повышенный уровень ИФР-1 ассоциируется с повышением на 247[317] – 251 % риска развития рака кишечника[318].
Но инсулин/ИФР-1 – это не единственный сенсор питательных веществ в человеческом организме. И даже не самый древний. Эта честь принадлежит mTOR, мишени рапамицина млекопитающих.