В 1929 году врачи госпиталя Джонса Хопкинса заметили, что пациенты с туберкулезом почему-то обладают сильной защитой от рака. Туберкулез снижал риск рака почти на 60 %![459] Туберкулез, эндемичная для многих регионов мира болезнь, вызывается медленно растущей бактерией Mycobacterium tuberculosis. Она резистентна к большинству антибиотиков, и даже сейчас основным методом лечения является изониазид, лекарство, открытое еще в 1912 году. Из-за широкого распространения и практической неизлечимости туберкулеза в XIX в. было основано немало санаториев, где пациентов содержали на карантине. Отсутствие эффективного лечения привлекло большой интерес к разработанной в 1921 году вакцине, бацилле Кальмета – Герена (БЦЖ); для нее использовалась бактерия близкородственного вида Mycobacterium bovis.
Исследования на животных в 1950-х гг. показали, что вакцина БЦЖ защищает еще и от рака. К 1976 году исследования доказали, что БЦЖ эффективно лечит начальную стадию рака мочевого пузыря у людей[460]. В 1990 году прямое введение БЦЖ в мочевой пузырь с помощью цистоскопа было одобрено FDA как метод лечения рака мочевого пузыря.
Это звучит потрясающе: 71 % пациентов с раком мочевого пузыря реагировали на БЦЖ-терапию[461] – ныне это первая линия лечения рака мочевого пузыря. Как именно вакцина от туберкулеза помогала против рака мочевого пузыря, было совершенно непонятно. Она работала, и это все, что мы знали. БЦЖ – это мощный стимулятор иммунной системы[462], и она каким-то образом улучшала распознание и последующее разрушение раковых клеток.
В 1992 году случилась еще одна краткая вспышка интереса к иммунотерапии рака, когда разработали терапию интерлейкином 2 (IL-2). IL-2 вызывает настоящее бешенство у T-лимфоцитов, важной части иммунной системы, и в этой «перестрелке» погибают заодно и раковые клетки. Но из-за общей активации иммунной системы IL-2 вызывал также много побочных эффектов: лихорадку, озноб, тошноту и диарею. В конце концов выяснилось, что лечение IL-2 эффективно лишь примерно для 6 % пациентов с меланомой, но около 2 % пациентов умерли от побочных эффектов[463]. К счастью, иммунотерапия рака с тех пор ушла уже далеко вперед от этих первых нетвердых шагов.
Доктор Джеймс Эллисон, лауреат Нобелевской премии, объявил раку личную вендетту: его мать умерла от лимфомы, дядя – от рака легких, а брат – от рака простаты. В 1978 году он решил узнать, как именно T-лимфоциты атакуют опухоли; он стал одним из первопроходцев иммунологии рака задолго до того, как эту отрасль стали считать респектабельной.
В иммунной системе человека задействовано много разных типов клеток. T-лимфоциты – это профессиональные убийцы, смертоносные клетки, специально предназначенные для уничтожения патогенов. Соответственно, организму нужно тщательно контролировать свое смертельное оружие. T-лимфоциты убивают больные или зараженные клетки, но оставляют нормальные клетки в покое. Если T-лимфоциты не контролировать, они могут разрушить весь организм. Аутоиммунные заболевания, например системная красная волчанка или ревматоидный артрит, вызываются избыточной активностью иммунной системы. Цель иммунной системы – убить всех непрошеных гостей, но избежать «дружественного огня». Для этого иммунной системе нужно с большой точностью отличать «собственные» клетки от «несобственных». Здоровая иммунная система чем-то напоминает ядерную ракету: она обладает огромной убойной силой, но ее применение тщательно регулируется. Для этого мы используем как позитивные, так и негативные управляющие сигналы.
Чтобы запустить ядерную ракету, нужно активировать сразу два ключа, чтобы снизить вероятность случайного запуска. Это позитивный контрольный механизм активации; дополнительную защиту обеспечивает еще и негативный контрольный механизм: «аварийный выключатель», который немедленно отменяет запуск в экстренной ситуации. Аварийный выключатель очень любят показывать в голливудских фильмах: герой успевает деактивировать ракету, которая уже готова испепелить густонаселенный город, когда на часах остается всего одна секунда. Примерно так же работают и человеческие T-лимфоциты. Для того чтобы T-клетка сработала, нужна активация сразу двух рецепторов. T-лимфоцит должен одновременно обнаружить опухолевый антиген и второй сигнал, известный как костимулирующий рецептор CD-28.
Когда Эллисон занимался своими исследованиями, никто не подозревал о существовании еще одного слоя защиты: негативного контрольного механизма, «аварийного выключателя». В 1990-х гг. Эллисон начал работать с недавно описанным рецептором – цитотоксичным T-лимфоцит-ассоциированным белком № 4 (CTLA-4), который, как считало большинство ученых, являлся активатором T-лимфоцита. Эллисон совершил настоящий прорыв, поняв, что CTLA-4 – это не активатор, а выключатель. О существовании у T-лимфоцитов аварийного выключателя раньше никогда даже не задумывались[464].
Если поданы сразу оба сигнала включения, то T-лимфоцит переходит в режим Рэмбо и начинает крошить в капусту врагов, особенно раковые клетки. Аварийный выключатель CTLA-4 служил последней контрольной точкой для T-лимфоцитов. Он помогает принять окончательное решение. Если CTLA-4 не задействуется, то T-клетка выпускает свои «ядерные ракеты». Если же выключатель активируется, то иммунная система отключается. Раковые клетки избегают смертоносных T-лимфоцитов, подражая этому сигналу выключения.
Получается, что, если аварийный выключатель вывести из строя, T-лимфоциты должны яростно наброситься на раковые клетки. В 1996 году Эллисон с помощью генной инженерии создал моноклональное антитело, которое блокирует CTLA-4 – оно стало первым в мире ингибитором контрольных точек[465]. В одном из первых экспериментов на животных, введя им лекарство, Эллисон с изумлением увидел, как опухоли буквально растворяются. А вот опухоли у мышей, не получивших антитело, продолжили расти. Эллисон вспоминал: «Эксперимент вышел идеальным: 100 % выживших против 100 % умерших[466]».
Это антитело получило название ипилимумаб; в 2011 году оно было одобрено FDA для лечения метастатической меланомы. То было первое лекарство, которое в принципе улучшило выживаемость на поздних стадиях меланомы, и оно стало удачной проверкой для всей концепции иммунотерапии рака. Более 20 % пациентов с метастатической меланомой, получивших ипилимумаб, были живы и спустя десять лет[467]. Результаты еще более потрясают, если учитывают, что курс ипилимумаба длится всего три месяца. Такая стойкая реакция практически неизвестна в онкологии из-за раздражающей способности рака к эволюции.
Т-лимфоциты – мощное оружие нашей иммунной системы. Чтобы оно сработало, требуется активация сразу двух рецепторов. А еще у Т-лимфоцитов есть аварийный выключатель.
Но CTLA-4 – не единственный аварийный выключатель T-лимфоцитов в человеческой иммунной системе. В 1992 году доктор Тасуку Хондзё из Киотского университета (Япония) независимо обнаружил еще один аварийный выключатель T-лимфоцитов, который называется белком запрограммированной смерти клеток 1 (PD-1). Нормальные здоровые клетки экспрессируют PD-1 на своей поверхности, защищаясь от иммунной атаки. Клетки зародышей, например, покрыты PD-1, который защищает их от иммунной системы матери.
Т-лимфоциты – мощное оружие нашей иммунной системы. Чтобы оно сработало, требуется активация сразу двух рецепторов. А еще у Т-лимфоцитов есть аварийный выключатель.
Раковые клетки используют такой же трюк: они обильно вырабатывают PD-1, чтобы притвориться нормальными клетками и защитить себя от нападения иммунной системы – волк в овечьей шкуре, классический трюк, применяемый, чтобы выжить. Антитело, блокирующее PD-1, выводило из строя аварийный выключатель и помогало T-лимфоцитам атаковать разоблаченные раковые клетки. В 2012 году доказал свою эффективность в борьбе с раком у людей еще один класс ингибиторов контрольных точек, действующий против PD-1; FDA одобрило его в 2014 году. Эти лекарства оказались эффективны против многих разных опухолей, в том числе меланомы, рака легких и рака печени. Хондзё и Эллисон в 2018 году разделили Нобелевскую премию по медицине за «открытие совершенно нового принципа терапии рака»[468]. Возможно, объединив антитела, блокирующие PD-1 и CTLA-4, мы получим еще более эффективный метод лечения[469].
Еще один перспективный метод иммунотерапии – технология под названием «адаптивная пересадка T-лимфоцитов». Из клеток крови пациента извлекают его собственные T-лимфоциты и выращивают их в лаборатории. К T-лимфоцитам прикрепляется противораковая система, которая называется химерным антигенным рецептором (CAR-T), после чего эти клетки вводятся обратно пациенту. Эти активированные смертоносные T-лимфоциты нападают на конкретную раковую опухоль пациента, словно самонаводящиеся ракеты. Первые два метода лечения на основе CAR-T были одобрены FDA в 2017 году: тисагенлеклейцель (для лечения лейкемии) и аксикабтаген цилолейцель (для лечения лимфомы)[470]. CAR-T – это скорее платформа для доставки, чем лекарство, потому что новые химерные антигены можно прикреплять к T-лимфоцитам пациента. В теории CAR-T может дать нам возможность бороться с любым видом рака.
Иммунотерапия имеет несколько явных преимуществ над общепринятыми методами лечения. Во-первых, рак постоянно находится в состоянии динамической эволюции, на которую воздействует окружающая среда, а лекарство атакует статичную цель и не эволюционирует. Соответственно, рак легко обходит лекарство на повороте, развивает к нему резистентность, и дальнейшее лечение этим лекарством уже не эффективно. Усиленный иммунитет – это динамическая система, которой легче уследить за всеми передвижениями рака. Иммунная система может адаптироваться и эволюционировать вместе с раком.
Во-вторых, у иммунной системы есть память, так что, возможно, она может предотвратить рецидив. Когда нам в детстве делают прививку от кори, иммунная система запоминает этот вирус и защищает от него на всю жизнь. Точно так же, возможно, именно этот эффект памяти помог укрепленной иммунной системе продлить жизнь некоторым пациентам с меланомой.
В-третьих, у иммунотерапии меньше побочных эффектов, чем у стандартной химиотерапии, потому что это таргетированный метод лечения. Обычная химиотерапия – это токсичная процедура, которая применяется потому, что убивает раковые клетки чуть быстрее, чем здоровые. Иммунотерапия сама по себе не токсична – разве что для клеток, которые иммунная система определит как чужеродные.
В-четвертых, иммунотерапия – это системный метод лечения, что особенно важно, потому что рак – это системная болезнь. Образование метастазов начинается уже на ранних стадиях болезни, так что системная терапия может вылечить потенциальные микрометастазы по всему организму. Иммунная система может сама навестись на раковые клетки и уничтожить их – ей не требуется ручное наведение, как локальным методам лечения вроде операции и радиотерапии. Кроме того, системная терапия может оказаться эффективной даже на очень поздних стадиях болезни, когда рак уже дал метастазы. Еще на самой заре иммунотерапии Коули заметил, что системный эффект может быть полезен даже на последних стадиях рака.
Есть, впрочем, у иммунотерапии и один серьезный недостаток: недоступность. Иммунотерапевтические препараты стоят заоблачных денег, и многие медицинские компании сомневаются в целесообразности применения этих продвинутых лекарств. В системах со всеобщим охватом услугами здравоохранения возможные траты на спасение нескольких жизней придется сопоставлять с тратами на другие нужды, например дополнительные койки в больницах, оплату дополнительной работы медсестер или ухода на дому. Этот вопрос очень непростой, и его обсуждение лежит вне рамок данной книги, но вскоре он определенно окажется на переднем краю медицинских дискуссий.