Наука о долголетии всегда сводится к конфликту интересов: рост против долгожительства. Чем больше организм растет, тем меньше он живет, и наоборот. Так что продление жизни часто зависит от того, можем ли мы ограничить рост, и один из имеющихся способов – задействовать наши сенсоры питательных веществ.
Примитивные одноклеточные организмы живут в питательном супе и могут быстро среагировать на снижение доступности питательных веществ, перестав расти. Дрожжи и бактерии, например, переходят в дремлющую форму – споры, которые могут «спать» тысячелетиями, прежде чем снова ожить, когда появятся вода и питательные вещества. Многоклеточным организмам тоже нужно знать, доступны ли питательные вещества. Во время голода мы не хотим быстро расти и перерабатывать питательные вещества, потому что это лишь ускорит нашу гибель. Рождение детей во время голода может убить и мать, и ребенка – именно поэтому у женщин, у которых в теле слишком мало жира, прекращаются овуляции. С другой стороны, когда еда в изобилии, организм должен активировать сигнальные пути роста, чтобы как можно быстрее развиваться. Как говорится, куй железо, пока горячо. Выживание любого животного зависит от того, есть ли у него сенсоры питательных веществ и связаны ли они с сигнальными путями роста.
Науке известно три сигнальных пути обнаружения питательных веществ: инсулин, mTOR (механистическая мишень рапамицина) и АМФК (АМФ-активируемая протеинкиназа). Продление жизни тесно связано с замедлением роста и обмена веществ, а это лучше всего проделать, ослабив сигнальные пути сенсоров питательных веществ с помощью изменения рациона питания. Снижение инсулина (уменьшение калорийности пищи, особенно употребления переработанных злаков и сахара) и mTOR (уменьшение употребления животных белков в пользу растительных) и активация АМФК (уменьшение калорийности пищи) связаны с увеличением продолжительности жизни.
Гормон инсулин – самый известный из всех сенсоров питательных веществ. Пища состоит из трех основных макронутриентов: углеводов, белков и жиров. Когда мы едим, организм реагирует на эти макронутриенты, повышая производство тех или иных гормонов. Инсулин повышается при употреблении в пищу углеводов и белков, а вот пищевые жиры не стимулируют выделение инсулина. Инсулин помогает клеткам организма использовать часть съеденной глюкозы для выработки энергии, воздействуя на белок GLUT4. Соответственно, инсулин играет роль сенсора, сигнализируя остальному организму о доступности определенных питательных веществ.
Но это лишь одна из многих ролей инсулина. Активируя свой рецептор на поверхности клетки, инсулин также запускает сигнальный путь PI3K, который отвечает за синтез белков и рост и деление клеток. Активация PI3K происходит одновременно и автоматически, потому что эти питательные сенсоры неразрывно связаны с сигнальными путями роста. Инсулин играет роль и в обмене веществ, и в стимуляции роста; обычно это положительно сказывается на выживании вида, потому что животным нужно расти, когда пища доступна, и переставать расти, когда ее мало.
Исследования на животных подтверждают, что повышение доступности питательных веществ уменьшает продолжительность жизни. Если добавлять глюкозу к пище червей C. elegans, они умирают раньше [17]. Высокий уровень глюкозы стимулирует выделение инсулина, а это, в свою очередь, способствует росту в ущерб снижению продолжительности жизни. У людей высокий уровень инсулина и инсулинорезистентность, которые часто встречаются у пожилых, связаны с повышенным риском многих возрастных заболеваний, в том числе рака и болезней сердца.
При ограничении калорий или голодании уровень глюкозы и инсулина в крови резко падает [18]. Уменьшение инсулиновых сигналов приводит и к уменьшению сигналов к росту, но при этом продлевает жизнь у нескольких видов животных [19]. Снижение доли углеводов в пище – еще один естественный метод снижения инсулина. Синтия Кеньон, исследовательница, обнаружившая роль инсулина и глюкозы в продлении жизни, сочла полученные результаты настолько убедительными, что перешла на низкоуглеводную диету [20]. Повышение чувствительности к инсулину и снижение уровня инсулина, возможно, являются важным механизмом при ограничении калорий.
Инсулиноподобный фактор роста 1, или ИФР-1 – это гормон, родственный инсулину, который играет роль при старении. Гормон роста (ГР), выделяемый гипофизом, всегда считался главным стимулятором роста у детей. В 1950-х гг. израильский эндокринолог Цви Ларон открыл в стране первую клинику педиатрической эндокринологии. Среди его первых пациентов были братья и сестры с задержкой роста. Он предположил, что дело в нехватке гормона роста, но, сделав анализы, обнаружил, что их уровень очень высокий. В чем же было дело? Чтобы ответить на этот вопрос, понадобилось несколько десятилетий научных исследований.
Гормон роста воздействует на свой рецептор в клетке, запуская производство ИФР-1, – и именно это вещество на самом деле отвечает за рост организма. У детей, которых лечил Ларон (сейчас их заболевание называется карликовостью Ларона), было много гормона роста, но из-за генетического дефекта в рецепторе их организмы не вырабатывали ИФР-1. Именно нехваткой ИФР-1 объяснялся низкий рост детей. Все, тайна раскрыта. Много лет спустя, в 2013 г., однако, одно открытие, связанное с карликовостью Ларона, произвело настоящую сенсацию в мире долгожительства.
В далеком уголке Эквадора живут примерно 300 человек с карликовостью Ларона. Группа испанских евреев перебралась туда в XV в., скрываясь от инквизиции, и из-за генетического инбридинга их потомки полностью лишились гормона ИФР-1. Они вырастают в среднем до 120 сантиметров, но в остальном их телосложение нормально. Доктор Гевара-Агирре, местный врач, описал эту общину и следил за ней в течение нескольких десятилетий. Вместе с коллегой, доктором Вальтером Лонго из Университета Южной Калифорнии, он сделал поразительное открытие: люди с карликовостью Ларона, похоже, имеют полный иммунитет к раку! [21] Для сравнения, у их родственников, которые не имели данного синдрома, заболеваемость раком составляла около 20 процентов.
Доктор Лонго заинтересовался темой замедления роста и связанным с этим долгожительством в 2001 г., обнаружив, что у долгоживущих дрожжей точно так же ингибирован сигнальный путь роста. Мыши, которых лишили гормона роста с помощью генной инженерии, живут на 40 процентов дольше – в человеческих годах их возраст составляет 110 лет. Генно-модифицированные животные, у которых искусственно повышен гормон роста, живут недолго. У инсулина и ИФР-1 много общих свойств, а у некоторых животных их рецепторы идентичны. Это открытие поддерживает главную идею – о фундаментальном компромиссе между ростом и долгой жизнью.