Османский султан Селим I после неполной победы над сефевидским шахом Исмаилом при Чалдыране в 1514 году намеревался возглавить вторую кампанию против своего шиитского противника, но вместо этого ввязался в войну с мамлюкским султаном Египта и Сирии Кансухом аль-Гаури. Кансух лично покинул Каир, чтобы возглавить крупные силы мамлюков в Алеппо. Решающую победу Селима при Мардж-Дабике, к северу от Алеппо, 24 августа 1516 года приписывали отступничеству Хайр-бея, мамлюкского правителя Алеппо, использованию османами стрелкового оружия и смерти Кансуха на поле боя от апоплексического удара. Остальная Сирия и Палестина пали перед армией Селима почти без сопротивления. Сомневаясь относительно продолжения наступления, Селим предложил признать нового мамлюкского султана Туман-бея правителем Египта под верховной властью османов. Это предложение было отвергнуто, и он перешел Синайскую пустыню и 23 января 1517 года вошел в Каир, разгромив силы мамлюков в районе Ридании, в предместье города. Туман-бей бежал, собрал другие мамлюкские силы, снова потерпел поражение при Гизе 2 апреля и снова бежал. Но теперь он был предан арабами-бедуинами, у которых укрывался. В итоге он был повешен на воротах Каира 14 апреля 1517 года.
Селим оставался в Египте до сентября 1517 года, занимаясь государственными делами. Он был единственным османским султаном, побывавшим в стране. Небольшие группы мамлюков продолжали оказывать сопротивление, и арабские племена, воспользовавшись крахом старой администрации, смогли занять большую часть Верхнего Египта и части Дельты. Политика Селима заключалась в умиротворении и использовании мамлюков. Управление Египтом с очень широкими полномочиями было дано — в награду за службу — Хайр-бею. Гарнизон Египта составили подразделения янычар, кавалерии и другие турецкие войска победоносной османской армии и мамлюки, поступившие на османскую службу. Селим также создал военно-морские базы в Александрии, Дамьетте и Суэце и направил войска в Асуан, что в Нубии. Среди вассалов, признавших его власть, был правитель Мекки шериф Баракат. Таким образом, османские султаны приобрели титул Хадим аль-Харамейн — Хранитель двух святынь.
Хайр-бей находился в должности до самой смерти в октябре 1522 года. Он сохранил верность хозяевам и когда трон в октябре 1520 года перешел к Сулейману I. Его преемник Мустафа-паша и все следующие правители Египта выбирались османским правителем и были чиновниками из Стамбула, а не мамлюками. Мустафа успешно подавил восстание непримиримых мамлюков. Но третий правитель, Ахмед-паша — Предатель — сам организовал восстание в 1524 году и принял титул султана Египта. Его поддержали некоторые мамлюки. Утверждают, что он был связан с шахом Ирана Исмаилом Сефеви. В течение месяца он был разгромлен янычарами, которым помогало подкрепление с моря и местные мамлюки.
Этот инцидент подсказал Сулейману I направить с миссией в Египет своего великого визиря Ибрагим-пашу и закрепить его рекомендации в декрете 1524–1525 годов Канун-наме. Документ давал уникальный вице-королевский статус правителю Египта (который теперь мог называться «наместником») и требовал, чтобы он действовал, консультируясь с советом — диваном, созданным по образу и подобию дивана султана. Не только наместник, но также главный судья кади-аскар и главный казначей — дафтардар должны были направляться в Каир из Стамбула. Из доходов Египта оплачивались местный гарнизон и чиновнический аппарат, ежегодная дань в имперскую казну в Стамбуле и разные имперские расходы. Во главе районов, на которые была поделена страна, ставились инспекторы — кашифы, которым подчинялись сборщики податей амилы. Они отвечали за сбор налогов и поддержание ирригационных систем. Они были, по сути, чиновниками на жалованье, как правило мамлюкского происхождения. В районах, контролируемых арабскими племенами, шейх считался кашифом, таким образом, Асьют и большая часть Верхнего Египта до 1576 года находились в руках клана племени Хаввара. Армия Египта, насчитывавшая 20.000 человек, состояла из шести полков, к которым в 1554–1555 годах добавился седьмой.
Хотя Канун-наме не приписывает особых функций ведущим мамлюкам, известным как беи, они получали официальное жалованье и, очевидно, продолжали покупать мальчиков — кавказцев и босняков — и обучать их военному делу. Таким образом, хотя каста мамлюков сохранялась, ее единство было нарушено, и она приобрела фракционный характер. Мамлюки поставляли в полки своих командиров и солдат, а также получали важные назначения, такие как амир аль-хадж — глава мусульман, совершающих ежегодное паломничество, и амир аль-хазна — глава каравана, везущего дань в Стамбул. Они господствовали в диване наместника, который приобрел некоторую важность, ввиду короткого пребывания в должности большинства наместников. В то же время диван в Стамбуле стал чисто церемониальным. Когда наместник отбывал до прибытия своего преемника, диван назначал исполняющего обязанности (каймакам).
На события в Египте и других провинциях начиная с конца XVI века оказывали влияние ослабление центрального правительства и финансовые трудности. Хотя теперь обрабатывалось больше земли, Египет нередко страдал от голода, и его некогда важная внешняя торговля пребывала в застое. Выплата ежегодной дани, которая в XVI веке составляла 500.000 золотых монет, была тяжкой ношей. К ней еще добавлялись имперские расходы, такие как поставки продовольствия для Хиджаза, пенсии, подлежащие выплате в Мекке, военно-морские экспедиции, оплата гарнизонов на зависимых территориях на Красном море, покупки пороха для арсеналов Стамбула, сахара для султанской кухни и т. д. Жесткие финансовые условия, вероятно, объясняют, почему функцию сбора налогов все чаще отдавали на откуп мультазимам. Еще до конца XVI века местное управление перешло в руки беев, которые почти всегда были мамлюками, и кашифы стали их подчиненными. Экономические причины также лежали в корне первых армейских мятежей.
Османский Египет в XVI веке прошел через почти полностью лишенный событий период внутренней истории, но сыграл некоторую роль в истории Красного моря и Индийского океана.