При лечении поведенческих проблем применяются различные психотропные средства, изменяющие поведение животных (Simpson, Simpson, 1996a,b; Overall, 1997a). Их диапазон широк: от хорошо известных лицензированных лекарственных препаратов до пищевых добавок или веществ типа феромонов, вносимых в окружающую среду. В целом эти средства действуют наиболее эффективно при одновременном осуществлении контроля окружающей среды и модификации поведения (Hart, Cooper, 1996), хотя имеются сообщения об успешном применении некоторых феромонов без сопутствующей поведенческой терапии (Mills, Mills, 2001).
Многие психотропные средства, в какой бы форме они не назначались, снижают нервное возбуждение или мотивацию. Подобное неспецифическое действие изменяет проблемные взаимоотношения между питомцем и владельцем, существенно облегчая выполнение программ по модификации поведения. В других случаях психотропные средства применяют для более специфического воздействия на конкретные процессы, лежащие в основе патологии. Например, анкси-олитики используются для лечения расстройств, вызванных страхом, а противосудорожные препараты — для лечения рецидивирующих форм поведения типа психогенной алопеции, стереотипного кружения на месте или вызванной вылизыванием гранулёмы. Органические заболевания (включая старческое слабоумие и повреждения черепа), при которых нервное возбуждение возникает как вторичный поведенческий признак, тоже поддаются лечению соответствующими лекарственными средствами.
В настоящей главе рассмотрены основные факторы, определяющие выбор конкретного препарата, и свойства наиболее распространенных классов лекарственных средств. Предлагаемые дозировки приведены на фиг. 23.1 и 23.2 в конце данной главы, а конкретные показания описаны в соответствующих главах.
Механизм поведенческого эффекта данных препаратов малоизучен, хотя предложено множество гипотетических его описаний. Считается, что поведенческий эффект обусловлен воздействием на нейромедиаторы в центральной нервной системе, однако при эффективной терапии наблюдается изменение уровня медиаторов не только в головном мозге, но и в других тканях. Особое значение имеют такие нейромедиаторы, как серотонин (5-гидрокситрип-тамин; 5-НТ), норадреналин (норэпинефрин; НА) и дофамин (ДА), а также ацетилхолин (АХ) и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Первые три (5-НТ, НА, ДА) называют моноаминами, они являются производными аминокислот. Моноамины сконцентрированы в гипоталамусе, лимбической системе и других зонах среднего мозга. Серотонин (наряду с мелатонином) является производным триптофана. Норадреналин и дофамин — производные аминокислоты тирозина.
Применение психотропных препаратов сопряжено с определенными рисками, которые необходимо идентифицировать и рассмотреть перед назначением этих средств. За исключением кломипрамина, каберголина, ни-церголина, пропентофиллина, селегилина и некоторых прогестагенов, психотропные препараты не лицензированы для применения в ветеринарии. К тому же в разных странах приняты разные процедуры лицензирования: в одних лекарственный препарат или его ветеринарное применение разрешены, в других — нет. Несмотря на растущий клинический опыт, окончательно установить терапевтическую эффективность и потенциальные осложнения лекарственных препаратов невозможно без проведения обширных плацебо-контролируе-мых клинических испытаний. В литературе в отношении большинства из этих веществ описаны лишь немногочисленные случаи их применения и результаты ретроспективных исследований.
К другим факторам, увеличивающим риск лечения животных психотропными препаратами, не лицензированными для такого использования, относятся: наличие у питомца соматического заболевания; риск, что проходящее лечение животное нанесет травму человеку; возможное злоупотребление препаратами со стороны человека. Назначая какое-либо из таких лекарственных средств, ветеринарный врач должен иметь полное представление о его побочных эффектах и противопоказаниях к применению, указанных в ветеринарной и гуманитарной медицинской справочной литературе.
Есть несколько путей, позволяющих снизить риск привлечения к гражданской ответственности за использование нелицензированных психотропных лекарственных средств (Papich, Davidson, 1995; Simpson, Voith, 1997). Наиболее важно следующее:
• установление прочных, доверительных отношений между ветеринарным врачом, хозяином и питомцем;
• постановка поведенческого диагноза и обоснование выбора лекарственного препарата;
• использование лекарственных средств только в соответствии с правилами и предписаниями, изложенными в специальных справочниках, например:
- “Спецификационный компендиум лекарственных средств” (Data Sheet Compendium) Ассоциации британских производителей фармацевтической продукции;
- “Спецификационный компендиум ветеринарных средств” {Compendium of Data Sheets for Veterinary Products) Национального ветеринарного управления;
- “Ежемесячный медицинский указатель” (the Monthly Index of Medical Specialities);
- “Британский национальный рецептурный справочник лекарственных препаратов” ('the British National Formulary);
- “Настольный справочник врача” (the Physician’s Desk Reference);
- “Информация о лекарственных препаратах” (Drug Information) или “Лекарственные препараты: факты и сравнения” (Drug Facts and Comparisons) Американской больничной рецептурной службы;
• знание побочных эффектов и рисков, связанных с выбранным лекарственным препаратом;
• обсуждение с владельцем перед началом курса терапии потенциальных рисков, включая побочные эффекты и неудачный исход лечения;
• документирование беседы с заполнением специальной формы согласия на лечение и отказа от претензий, подписываемой владельцем;
• оценка здоровья пациента на основании данных физикального и неврологического обследований, а также лабораторных анализов - полного анализа крови с определением биохимического профиля, анализа мочи и, при наличии показаний, ЭКГ. Регулярное отслеживание соответствующих параметров, особенно ферментов печени и — если показано — ЭКГ;
• выполнение особых мер предосторожности в случае агрессии (ввиду риска травмирования людей) и при назначении находящихся на строгом учете препаратов (по причине возможных злоупотреблений).
Психотропные препараты воздействуют на многие аспекты поведения и могут временами замедлять или же ускорять выполнение поведенческой программы.
• Некоторые лекарственные средства (бензодиазепины и трициклические антидепрессанты) оказывают слабое седативное действие, особенно в первые несколько дней лечения. Одни владельцы считают этот эффект позитивным, другие — негативным.
• Ряд лекарственных средств, в частности бензодиазепины и фенотиазины, могут тормозить процесс обучения, необходимый для модификации поведения. Правильный подбор препарата и схемы его применения позволяет избежать этой проблемы.
• Другие препараты, относящиеся к классам трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы, улучшают обучаемость в определенных обстоятельствах (Mills, Ledger, 2001).
При использовании психотропных препаратов часто наблюдаются побочные эффекты. Трициклические антидепрессанты обычно оказывают побочное антихолинергическое действие. Развивающиеся при этом эффекты, обусловленные блокадой мускариновых рецепторов ацетилхолина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов у людей и включают сухость во рту, запоры, задержку мочи, сниженное слезоотделение и расширение зрачков (Potter et al., 1998). Эти побочные эффекты не представляют обычно проблемы для молодых пациентов, но требуют особого внимания в случаях старых или страдающих внутренними заболеваниями животных.
Как выбрать лекарственный препарат для поведенческой терапии, учитывая сложность строения головного мозга и ограниченность наших знаний о механизмах, лежащих в основе поведенческих проблем?
Лучше всего зарекомендовал себя экспериментальный метод, используемый в гуманитарной психиатрии. Во-первых, нужно иметь достаточно полное представление о доступных терапевтических средствах, в частности об их общем действии на поведение, побочных эффектах и всех ранее выявленных терапевтических эффектах. Понимание нейрохимического механизма действия каждого препарата помогает различать лекарственные средства по особенностям их воздействия на организм и в случае неэффективности или непереносимости одного препарата подобрать другой, отличающийся от первого по механизму действия, профилю побочных эффектов или влиянию на поведение. Как минимум, практикующий ветеринарный врач должен знать основные категории широко применяемых лекарственных препаратов и разбираться в действии, по крайней мере, одного препарата из каждой группы.
Владея знаниями о доступных лекарственных средствах, воздействующих на поведение, осуществляют следующие шаги в лечении поведенческого расстройства: по возможности определяют первичную мотивацию поведения; затем - характер проблемы, включая конкретные формы или признаки недопустимого поведения, подлежащие фармакологической коррекции; после этого выбирают соответствующий лекарственный препарат.
В ветеринарной (как и в гуманитарной) психофармакологии для достижения оптимального контроля над проблемой и оценки результатов лечения необходимо сначала определить набор целевых поведенческих признаков, которые будут служить показателем ответа на фармакотерапию, и затем проследить за эффектом фармакологического вмешательства. Например, в случае мечения мочой у кошек сравнивают количество меток до и после лечения. Некоторые целевые модели поведения оценивают по их интенсивности и продолжительности. В других случаях (например, при страхе, вызываемом специфическим раздражителем) оценка основывается на определении латентного периода поведенческой реакции. Очень важно, чтобы владельцы вели поведенческий дневник или делали видеозаписи поведения питомца, так как многие из них далеко не сразу замечают признаки изменения состояния животного. Владельцам необходимо научиться объективно наблюдать, документировать и оценивать проблемное поведение -без этого они не смогут заметить прогресса в лечении до тех пор, пока оно не приведет к полному устранению проблемного поведения, если только это произойдет. Оценка должна определить эффективность лечения, т.е. становятся ли целевые признаки более редкими или менее интенсивными.
Нужно также знать, как быстро может проявиться действие лекарственного препарата, поскольку во многих случаях задержка составляет неделю и даже несколько недель, и это иногда влияет на окончательный выбор наиболее подходящего препарата. Кроме того, следует учитывать отношение хозяина к стоимости и отсроченному эффекту лечения. Если остаются сомнения в выборе оптимального препарата, то окончательное решение принимают с учетом следующего: можно ли контролировать риск; можно ли данный препарат сочетать, если понадобится, с другим препаратом либо заменить на другой препарат при минимальном интервале между назначениями. При необходимости следует направить пациента к вра-чу-специалисту.
В заключение: “Цели лечения ... включают значительное и стабильное сокращение проявлений нежелательного поведения при минимальных (по возможности) побочных эффектах” (Brandwein, 1993).
Феромоны - биологически активные химические вещества, которые естественным путем вырабатываются одной особью и влияют на поведение другой. Традиционно считается, что у млекопитающих они играют важную роль в регуляции репродуктивного поведения, но в настоящее время признано их более генерализованное влияние на поведение. Основы производства и применения синтетических феромонов для контроля различных форм проблемного поведения у животных-компа-ньонов заложил французский ветеринарный врач Патрик Пажа (Patrick Pageat). Выпускаются следующие препараты феромонов:
• F3 (синтетический аналог феромона, выделяемого лицевыми железами кошки) и F4 применяются для лечения кошек;
• DAP (успокаивающий собаку феромон) используется для лечения собак. Синтетические феромоны считаются эффективными стимуляторами обонятельных рецепторов, особенно в сошниково-носовом (якобсоновом) органе. В зависимости от формы выпуска их можно наносить на физические объекты окружающей среды или распылять в воздухе (Mills, Mills, 2001).
• F3 эффективен для контроля мечения мочой внутри помещения (Frank et al., 1999; Mills, Mills, 2001; Ogata, Takeuchi, 2001), устранения бродяжничества с убеганием из новой обстановки (Pageat, Tessier, 1997а) и улучшения аппетита в больничных условиях (Griffith etal., 2000) у кошек.
• F4, по-видимому, устраняет агрессию, связанную с прикосновениями незнакомых людей (Pageat, Tessier, 1997b), и снимает стресс, возникающий в условиях приюта (Kakuma, Bradshaw, 2001).
• DAP производится в настоящее время в разных странах для контроля признаков тревоги, обусловленной разлукой с хозяином, и страха новых объектов у собак. Результаты испытаний, подтверждающие подобное применение препарата, уже подготовлены для публикации.
В целом феромоны наиболее эффективны при поведенческих проблемах, в основе которых лежит тревога, а не аверсивное восприятие внешних стимулов, вызывающее более сильное чувство страха.
Ниже описаны основные классы лекарственных препаратов: анксиолитики, антидепрессанты и нейролептики и рассмотрены наиболее распространенные препараты. Поведенческий эффект оказывают также многие другие лекарственные средства, не упомянутые в настоящей главе. Они могут применяться как часть поведенческой терапевтической программы, и некоторые из них указаны в главах, посвященных конкретным расстройствам.
К анксиолитикам относятся бензодиазепины, азапироны, барбитураты и антигистаминные препараты, но здесь рассмотрены только два первых класса. Другие препараты, в частности антидепрессанты, находят клиническое применение в лечении некоторых состояний тревоги.
Используемые для устранения тревоги, все анксиолитики способны, хотя и в редких случаях, вызывать у собак и кошек парадоксальное возбуждение или тревогу (Plumb, 2002). В подобных случаях необходимо прекратить использование препарата и заменить его лекарственным средством другого класса.
Бензодиазепины активируют специфические (бензодиазепиновые) рецепторы в центральной нервной системе, облегчая действие тормозящего нейромедиатора - ГАМ К. У всех БЗ одинаковый механизм действия. Специфическое применение обусловлено их различиями в фармакокинетических свойствах и клиническом действии. Широко применяемые препараты этого класса - диазепам, клоразепат, алпразо-лам, оксазепам, лоразепам и темазепам.
Бензодиазепины используются при лечении страхов, фобий и тревожных состояний у собак, а также мечения мочой у кошек. У собак и кошек они быстро начинают действовать и быстро преобразуются в ходе обмена веществ. Вскоре после перорального приема могут наблюдаться такие побочные эффекты, как седа-ция, атаксия, мышечная релаксация, повышенный аппетит, парадоксальное возбуждение, расстройство памяти (Roy-Byrne, Cowley, 1991; Plumb, 2002). Толерантность к седативному эффекту, атаксии и мышечной релаксации развивается в течение нескольких первых дней терапии. Следует с осторожностью назначать БЗ пугливым животным из-за вероятности растормаживания агрессивного поведения (Dodman, 2000). Кроме того, прием БЗ может отрицательно сказаться на формировании условных рефлексов.
После длительного применения проводится постепенное снижение дозировки препарата во избежание синдрома отмены, проявляющегося рецидивом первоначальных симптомов, нервозностью или даже припадками (Roy-Byrne, Cowley, 1991; Roy Byrne et al., 1993). Дозировку снижают, еженедельно уменьшая дозу на 25% вплоть до полного прекращения приема препарата.
Собаки переносят БЗ исключительно хорошо. Для лечения генерализованной тревоги, а также специфических страхов и фобий применяются определенные препараты. БЗ можно также использовать в комбинации с три циклически ми антидепрессантами (ТЦА) для улучшения контроля тревожных состояний.
В отличие от собак (для которых БЗ, видимо, безопасны), у кошек описан такой тяжелый побочный эффект, как идиопатический некроз печени, развивающийся в первые 7 дней перорального приема диазепама, причем независимо от источника (фирмы-производителя) препарата (Center et al., 1996; House et al., 1996; Hughes et al., 1996). Некроз печени — редкая идиосинкразическая реакция, обычно необратимая и летальная. На сегодняшний день неизвестно, обладают ли другие БЗ таким же побочным действием на кошек. Однако их назначение требует обязательного исследования функции печени у кошек перед приемом и в течение недели после начала терапии.
БЗ относятся к лекарственным препаратам, находящимся под государственным контролем из-за возможности злоупотреблений. Чтобы свести риск злоупотреблений к минимуму, перед назначением этих препаратов животным-пациентам нужно оценить с данной точки зрения владельцев.
Диазепам. У кошек диазепам зарекомендовал себя как эффективное средство лечения в случаях мечения территории мочой. В открытых испытаниях зарегистрировано 75-процентное улучшение в 55-75% случаев, причем у котов эффективность оказалась выше, чем у кошек (Marder, 1991; Cooper, Hart, 1992; Hart et al., 1993). Однако после прекращения приема диазепама часто возникают рецидивы (Marder, 1991; Cooper, Hart, 1992). Как отмечено выше, у кошек зафиксирован некроз печени — необратимый синдром, приводящий, как правило, к летальному исходу.
Диазепам можно использовать для лечения тревожных состояний у собак, однако, согласно устным сообщениям специалистов по поведенческой терапии, диазепам даже в высоких дозах отнюдь не всегда обеспечивает адекватный контроль обусловленного страхом поведения, в частности тревоги разлуки и фобии грозы, но при этом может вызывать атаксию. Другие бензодиазепины, в частности алпразо-лам или клоразепат, более эффективны. Изменчивое и не всегда предсказуемое действие диазепама - причина того, что он лишь спорадически применяется в поведенческой медицине собак (см. гл. 17).
Клоразепат. Клоразепат используется для лечения поведения мечения мочой у кошек, а также тревожных состояний у собак, в частности фобии грозы. В последнем случае его обычно назначают в комбинации с более длительно применяемым трициклическим антидепрессантом типа амитриптилина.
Для всасывания клоразепата требуется кислая среда, поэтому абсорбция препарата повышается при приеме на пустой желудок. Вследствие замедленного всасывания клоразепат оказывает более слабое седативное действие, чем диазепам. У собак концентрация клоразепата в сыворотке крови практически не зависит от того, используется ли регулярный прием препарата или он вводится в депонированной форме, обеспечивающей равномерное его поступление в кровоток (Brown, Forrester,
1991).
Алпразолам. Алпразолам — сильнодействующий бензодиазепин, используемый для лечения панического расстройства у людей. У собак он применяется в случае страхов и фобий. Его действие развивается быстрее, чем у диазепама. Как и у людей, для лечения таких сходных с паникой состояний, как фобия грозы и тревога разлуки, могут потребоваться более высокие дозы, чем при общей тревоге (Brandwein, 1993).
По данным одного исследования, проведенного у людей, уменьшение признаков панического расстройства прямо зависело от концентрации алпразолама в плазме, но сама эта концентрация широко варьировала у пациентов, принимающих одинаковые дозы алпразолама (Ballenger, 1998). Это наблюдение подчеркивает необходимость индивидуальной дозировки для достижения оптимального результата при минимальных побочных эффектах.
Оксазепам, лоразепам и темазепам. Данные бензодиазепины метаболизируются, образуя конъюгаты с неактивными глюкоронида-ми, сульфатами и продуктами ацетилирования. Поэтому они рекомендуются для лечения старых животных с замедленным метаболизмом (Thompson, 1998). У кошек оксазепам показан при некоторых формах компульсивного поведения и гиперестезии (Overall, 1998).
Азапироны
Азапироны - противотревожные средства, обладающие серотонинергическим, норадре-нергическим и дофаминергическим действием и способные подавлять холинергические проводящие пути.
Клиническое применение находит только один азапирон — буспирон, действующий, главным образом, как частичный агонист пре-синаптических серотониновых 1 А-рецепторов. Препарат используется для лечения генерализованной тревоги и коррекции состояний, сопровождающихся нервным возбуждением, включая мечение мочой у кошек. В последнем случае он позволяет добиться улучшения у 55% животных, однако после прекращения терапии частота рецидивирования достигает 50% (Hart et at., 1993). Буспирон способствует также устранению агрессии между кошками, при этом его назначают наиболее пугливой особи (Overall, 1994, 1999а).
Буспирон неэффективен для контроля панического расстройства у людей. Он не оказывает особого терапевтического воздействия и на собак, страдающих паникоподобными состояниями типа фобии грозы или тревоги разлуки. Действие препарата развивается медленно, проявлясь обычно через 1-3 недели. Буспирон назначают два или три раза в сутки. Побочные эффекты выражены слабо и включают желудочно-кишечные расстройства, раздражительность и изменения в социальных взаимоотношениях, в том числе проявления слабой агрессии в семьях, содержащих несколько кошек. В некоторых случаях встречается парадоксальное усиление тревоги. Буспирон не оказывает седативного действия и не является объектом злоупотреблени й.
К антидепрессантам относятся несколько классов лекарственных препаратов, включая трицикл ические антидепрессанты, избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы моноаминоксидазы. В целом эти препараты характеризуются широким диапазоном поведенческих эффектов. Они различаются по своему воздействию на нейромедиаторы центральной нервной системы, профилю побочных эффектов и эффективности при лечении различных поведенческих проблем. В частности, они бывают показаны при лечении перепадов настроения, часто сопровождающих состояния хронической тревоги.
Трицикл ические антидепрессанты (ТЦА)
ТЦА в той или иной степени блокируют обратный захват серотонина и норадреналина. К этой группе препаратов относятся, например, амит-риптилин, имипрамин и кломипрамин. У собак они применяются для контроля различных поведенческих проблем от агрессии до мечения мочой, навязчивых состояний и тревожных расстройств типа тревоги разлуки. У кошек ТЦА могут использоваться для контроля определенных форм агрессии, мечения территории мочой, чрезмерного груминга, тревожных состояний и чрезмерной голосовой активности. Терапевтический эффект проявляется после 2-4 недель приема.
ТЦА обычно хорошо переносятся здоровыми кошками и собаками, но все же дают побочные эффекты, поскольку воздействуют на мускариновые, антигистаминные и другие рецепторы. Как правило, отмечается слабое седативное действие, особенно на протяжении первой недели лечения. Могут также проявляться антихолинергические (сухость во рту, запоры и задержка мочи) и антигистаминные побочные эффекты (Potter et al., 1998). У животных с соответствующей предрасположенностью возможно нарушение сердечной проводимости, поэтому перед лечением необходимо провести кардиологическое обследование. У здоровых кошек и собак терапевтические дозы препаратов не оказывают негативного воздействия на сердце (Reich etal., 2000). ТЦА способны также снижать судорожный порог и изредка вызывают агранулоцитоз (Alderman et al., 1993). Побочные эффекты нередко возникают сразу.
Эффективное применение ТЦА могут ограничивать и другие обстоятельства. Трицикли-ческие соединения имеют горький вкус; проба лекарственного препарата на язык вызывает гиперсаливацию у мелких животных, что затрудняет определение дозировки. Метаболизм ТЦА тормозится по конкурентному механизму фенотиазинами и стимулируется одновременным приемом барбитуратов; эти факторы необходимо учитывать при рассмотрении вопроса о применении указанных препаратов. Циме-тидин тормозит метаболизм антидепрессантов и повышает риск интоксикации (Plumb, 2002). Необходимо обратить внимание на опасность передозировки как у людей, так и у животных: доза, превышающая 15 мг/кг, при приеме внутрь может оказаться летальной для питомца или человека (Johnson, 1990), и антидота не существует.
Амитриптилин. Амитриптилин широко используется для снятия нервного возбуждения и повышения эффективности поведенческих лечебных программ (Anderson, 2001). Он применяется один или в комбинации с феромоновой терапией (F3) у кошек при мечении мочой и нечистоплотном поведении, обусловленном идиопатическим циститом (Chew et al., 1998), а также при психогенной алопеции (Sawyer et al., 1999). Собакам амитриптилин обычно показан при различных тревожных расстройствах (Takeuchi etal., 2000), некоторых формах агрессии и компульсивном самоповреждении (Overall, 1998).
ИмипрамиНш По своим свойствам имипрамин подобен амитриптилину, но обладает меньшим антихолинергическим и более сильным серо-тонинергическим действием. Он также действует как слабый агонист альфа-рецепторов. Препарат применяется для лечения ночного энуреза (ночного недержания мочи) у детей, панического расстройства у взрослых и нарколепсии у людей и мелких животных (Coleman,
1999). Кроме того, он может использоваться при лечении тревожных состояний типа тревоги разлуки (Marder, 1991; Overall, 2001), особенно в случаях нечистоплотного поведения в доме (мочеиспускание).
Кломипрамин. Кломипрамин отличается от других широко используемых ТЦА тем, что обладает в основном только серотонинергичес-кой активностью. Он применяется для лечения обсессивно-компульсивных расстройств у человека; была также показана его эффективность при лечении компульсивных расстройств у собак (Hewson etal., 1998) типа ловли хвоста (Moon-Fanelli, Dodman, 1998) или вызываемой вылизыванием гранулёмы (Rapoport et al.,
1992). Кломипрамин безопасен и эффективен при использовании одновременно с поведенческой терапией при лечении тревоги разлуки у собак (King et al., 2000; Simpson, 2000), но относительные преимущества поведенческого и фармакологического подходов вызывают в таких случаях споры (Podberscek et al., 1999). В одном из исследований сообщалось, что результаты лечения кломипрамином агрессии собак, связанной с доминированием, не отличались от полученных в контрольной группе животных (White et al., 1999).
У кошек кломипрамин применяется для лечения поведения мечения территории мочой (Dehasse, 1997) и некоторых форм компульсивного поведения, включая психогенную алопецию (Sawyer etal., 1999).
Избирательные (селективные) ингибиторы обратного захвата серотонина
Препараты этого класса осуществляют блокаду обратного захвата серотонина на уровне 5-НТ-рецепторов. К основным препаратам относятся флуоксетин, пароксетин, сертралин, флу-воксамин и циталопрам. Для развития их эффекта может потребоваться 3-4 недели приема, но в случае компульсивного поведения максимальный эффект достигается только после 8 недель и более.
У собак избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина применяются для лечения тревожных состояний, компульсивного поведения и агрессии, связанной с доминированием. Многие случаи явной агрессии такого рода (конкурентной агрессии против членов семьи из-за ресурса) отражают хроническую неопределенность социального статуса (Luescher, Guy, 1999), а данные препараты снижают выраженность социального доминирования и улучшают взаимодействия (Larson, Summers, 2001).
У кошек препараты этого класса применяются в случаях тревожных расстройств и мечения территории мочой. При лечении кошек данными препаратами необходимо тщательно контролировать потребление воды и корма, вес животных и совершение ими естественных отправлений (включая задержку мочи и запоры).
Серотонин тесно связан с регуляцией пороговых уровней проявлений различных форм поведения, поэтому ингибиторы обратного захвата серотонина могут играть особую роль в проблемах, включающих элемент импульсивности (см. гл. 19).
У мелких животных отмечены такие побочные эффекты препаратов, как желудочно-кишечные расстройства, бессонница и раздражительность; возможен также седативный эффект. Побочное действие на сердечно-сосудистую систему практически отсутствует. Желудочно-кишечные нарушения (у людей —до 25% случаев) включают анорексию, снижение аппетита, рвоту и диарею, которые обусловлены воздействием на центральную нервную систему и наличием большого количества серотонинерги-ческих рецепторов в желудочно-кишечном тракте. Побочных эффектов можно избежать, начиная лечение с низкой дозы препарата на протяжении 1 недели и затем постепенно увеличивая ее. В случае приема внутрь нескольких антидепрессантов в высоких дозах возможно отравление с развитием серотонинового синдрома (см.ниже) (Wismer, 2000).
Флуоксетин. Флуоксетин широко применяется у людей для лечения целого ряда поведенческих расстройств, включая депрессию, об-сессивно-компульсивное расстройство, панические состояния, расстройства пищевого поведения, предменструальную дисфорию и генерализованную тревогу. Этот препарат отличается исключительно длинным периодом полувыведения его активного метаболита, составляющего у людей 4-16 дней. Терапевтический эффект флуоксетина проявляется после 3-4 недель приема; у людей, получавших этот препарат и отвечавших на него, латентный период его действия в 80% случаев не превышал 4 недель.
У собак флуоксетин используется в случае агрессии доминирования (Dodman etal., 1996; Overall, 1999b) и компульсивных расстройств (Rapoport et al., 1992; Melman, 1995; Dodman et al., 1996; Overall, 1999). У кошек - при рефрактерном поведении мечения территории мочой (Pryor et al., 2001), компульсивных расстройствах (Hartman, 1995; Romatowski, 1998), тревожных состояниях и агрессии (Dodman, Shuster, 1994; Overall, 1999а). Побочные эффекты — раздражение желудочно-кишечного тракта, снижение аппетита, сонливость и нервозность.
*
Пароксетин. У людей пароксетин применяется для лечения депрессии, социальной тревоги и панического расстройства. У животных он используется в тех же случаях, что и флуоксетин. По фармакокинетике пароксетин отличается от флуоксетина более коротким периодом полувыведения и более быстрым началом действия. У кошек часто встречаются антихоли-нергические побочные эффекты, в частности запоры. После длительного приема дозировку пароксетина следует снижать медленно во избежание реакции отмены, характеризующейся повышением уровня тревоги (Michelson et al.,
2000).
Сертралин. По своим свойствам сертралин сходен с пароксетином. Он эффективен в случаях компульсивных расстройств (Rapoport et aL, 1992), а также, по-видимому, социальной агрессии (Larson, Summers, 2001) и тревожных состояний (Sheikh etal., 2000). Рекомендуется постепенно увеличивать дозу на протяжении 2 недель во избежание желудочно-кишечных расстройств, в том числе диареи.
Циталопрам. В Европе циталопрам давно применяется в гуманитарной медицине (Pollock, 2001). Однако долговременные исследования токсичности препарата на 10 собаках, получавших циталопрам по 8 мг/кг в сутки, выявили наступление смертельного исхода в 50% случаев в период от 17 до 31 недели с начала лечения (Forest Pharmaceuticals, 1998). Эти результаты позволяют предположить повышенную чувствительность миокарда к цита-лопраму или его метаболитам у собак. Соответственно, для лечения собак препарат не рекомендуется.
Ингибиторы моноаминоксидазы необратимо подавляют активность моноаминоксидазы (МАО) - фермента, способствующего распаду внутриклеточных моноаминовых нейромедиаторов (норадреналина, адреналина, дофамина, тирамина и серотонина). У людей препараты ИМАО эффективно повышают содержание этих нейромедиаторов в синаптической щели.
Существует два подтипа моноаминоксидазы: МАО-А, катализирующая окисление всех
перечисленных нейромедиаторов, и МАО-В -не влияющая на серотонин, но воздействующая на фенилэтиламин и другие упомянутые медиаторы. В отличие от ингибиторов МАО-А, ингибиторы МАО-В не требуют диетических ограничений в процессе лечения.
Для животных клиническое значение имеет только один ингибитор МАО-В — селегилин (L-депренил). Его применение в качестве средства лечения различных поведенческих расстройств одобрено во многих странах. В Великобритании лицензировано его использование для лечения “расстройств эмоционального происхождения” у собак. Столь широкий диапазон применения объясняется, видимо, тем, что селегин повышает мотивированную вознаграждением активность, которая опосредуется действием дофамина (Mills, Ledger, 2001). В США лицензировано использование препарата для лечения собак с когнитивной дисфункцией, с возрастными поведенческими расстройствами, характеризующимися снижением социальных взаимодействий, с нечистоплотным поведением в доме, а также со спутанностью сознания и изменением цикла сна (Milgram et al., 1993; Ruehl et al., 1995). Имеются свидетельства того, что эти когнитивные нарушения сопровождаются гистологическими изменениями в головном мозге, в частности накоплением бета-амилоида (Cummings etal., 1996). Селегилин можно применять в более высоких дозах для лечения когнитивной дисфункции у кошек (см. гл. 12).
Применение ингибиторов моноаминокси-дазы в комбинации с другими лекарственными препаратами, влияющими на концентрацию нейромедиаторов, чревато серьезными побочными эффектами. Интоксикация центральной нервной системы и серотониновый синдром развиваются при сочетании селеги-лина с избирательными ингибиторами обратного захвата серотонина, неспецифическими ингибиторами моноаминоксидазы (например, производными амитраза) или трицикли-ческими антидепрессантами. Серотониновый синдром, который может привести к летальному исходу, характеризуется повышением кровяного давления, дрожью, изменением психического состояния, беспокойством, повышением температуры тела (Calves, 2000). Противопоказано также использование аль-фа-2-адреностимуляторов, фенотиазинов и опиатных анальгетиков в сочетании с селеги-лином. Препарат не следует назначать при беременности или лактации.
Антипсихотические средства, или нейролептики (традиционное название) называют также основными транквилизаторами и противоши-зофреническими средствами. Широко известные примеры этих средств — ацепромазин, хлорпромазин и галоперидол. Нейролептики блокируют дофаминовые рецепторы, хотя действие современных препаратов типа риспери-дона, возможно, усиливается блокадой серото-нинергических рецепторов (Stahl, 2000). У людей нейролептики применяются для лечения психотических состояний.
Раньше ацепромазин (седативный нейролептик) применялся для контроля поведенческих проблем у животных типа фобии громких звуков или агрессии в качестве неспецифического средства, снижающего общую чувствительность животного к внешним раздражителям и оказывающего седативное действие (см.гл. 17). В настоящее время для этих целей используются другие препараты, главным образом бензодиазепины и антидепрессанты, обладающие специфическим противотревож-ным действием и сравнительно слабыми побочными эффектами.
За исключением ацепромазина, непредсказуемость результатов лечения и недопустимые побочные эффекты ограничивают применение нейролептиков в ветеринарной медицине. В США и Великобритании они используются очень ограничено, в других странах - более широко. Подробная информации по этому вопросу представлена в монографии Патрика Пажа (Pageat, 1998) .
Нейролептики характеризуются большим разнообразием побочных эффектов. За счет своего действия на нейрогипофиз эти средства могут повышать уровень пролактина. Они могут провоцировать судорожные припадки у страдающих ими пациентов и оказывать седативное действие; они обладают антихолинер-гическими побочными эффектами и способны вызвать симптомы экстрапирамидных расстройств. Последние обусловлены блокадой дофаминовых рецепторов в базальных ядрах и наиболее вероятны в случае применения сильнодействующих нейролептиков типа галопери-дола. Экстрапирамидные симптомы у людей включают акатизию (двигательное беспокойство), острые дистонические реакции (спазм лицевой и шейной мышц), псевдопаркинсонизм (ригидность, дрожь, шаркающая походка) и позднюю дискинезию (патологические мимика лица и движения конечностей). Современные препараты типа рисперидона снижают риск развития экстрапирамидных симптомов. В настоящее время эти препараты применяются в ветеринарной медицине ограниченно из-за их высокой стоимости и недостаточности клинических данных.
Нейролептики блокируют такие реакции, как стереотипия и гиперактивность. У людей эти препараты применяются для лечения об-сессивно-компульсивных расстройств в тех случаях, когда больной не поддается стандартному лечению антиобсессивными средствами типа кломипрамина или флуоксетина. Роль дофамина в развитии патологии у таких больных подтверждается также исследованиями на животных, показавшими, что высокие дозы дофаминергических препаратов типа амфетамина и апоморфина вызывают стереотипические движения. Возможно, что при этом используются иные неврологические пути, чем те, что обусловливают внешне сходные проявления обсессивных расстройств.
Противосудорожные средства, в частности фенобарбитал (фенобарбитон), сравнительно давно уже используются для коррекции поведения животных. Показана эффективность фенобарбитала в лечении как сложных парциальных припадов или психомоторной эпилепсии, которые считаются причиной ловли хвоста (Crowell-Davisef а/., 1989; Dodman et al.,
1996), так и неспровоцированной яростной агрессии у бультерьеров (Dodman et al., 1996) и других пород собак (Dodman etal., 1992). Применение его в комбинации с пропранололом рассмотрено ниже, в разделе “Бета-адрено-блокаторы”.
Другой противосудорожный препарат -карбамазепин - используется для контроля парциальных эпилептических припадков и повышенной возбудимости мозга, которые у людей принимают форму маниакально-депрессивного расстройства (Stahl, 2000). Описано применение данного препарата для лечения агрессии у кошек (Schwartz, 1994). Один из авторов данной главы (ДМ) имеет опыт лечения им спонтанной агрессии у кошек и (в некоторых случаях) ловли хвоста, кружения на одном месте у кошек и собак (см. также Holland, 1988). Кроме того, препарат рекомендуется для лечения невралгической боли у других видов животных (Newton et al., 2000), и, видимо, снятием боли можно объяснить его эффективность в приведенных случаях. Долговременное применение не рекомендуется ввиду возможного развития толерантности, требующей постоянного увеличения дозы. При лечении животных карбамазепином целесообразно проводить регулярный контроль гематологических показателей, включая морфологическое исследование.
Бета-адреноблокатор пропранолол используется для лечения страхов у людей, но свидетельств эффективности монотерапии пропранололом или другим бета-блокатором при специфических тревожных расстройствах у животных крайне недостаточно (Shull-Selcer, Stagg, 1991). Поскольку восприятие страха частично регулируется симпатической обратной связью, пропранолол помогает в случаях, сопровождающихся явными признаками симпатической активации, такими, как дрожь, тахикардия и тахипноэ (McNaughton, 1989).
Используемый изолированно пропранолол снижает симптоматическую или неспецифическую нервозность, а в комбинации с фенобарбиталом — специфические или ситуативные страхи высокой интенсивности (Walker etal., 1997). Последнее объясняется синергизмом анксиолитического эффекта этих двух препаратов, различающихся по механизму действия (фенобарбитал воздействует на рецепторы ГАМК). По данным одного из авторов (ДМ), указанная комбинация препаратов позволяет очень эффективно контролировать тяжелые сезонные фобии, например непереносимость фейерверка, и периодически возникающие проблемы типа страха пролетающего самолета. При превышении дозы любого из этих препаратов возможен сильный седативный эффект.
По имеющимся наблюдениям (Walker et al.,
1997), у многих собак после лечения пропранололом возрастает привязанность к хозяину, поэтому нужно с осторожностью назначать препарат чрезмерно привязанным или ищущим внимания животным. Медицинские противопоказания к применению бета-блокаторов — гипотензия, сердечная недостаточность и бради-кардия.
Антагонисты опиатов используются для лечения животных-компаньонов и диких животных, содержащихся в зоопарках, от стереотипий типа самовылизывания и самопогрызания (Dodman et al., 1988; White, 1990; Kenny, 1994) и ловли хвоста (Brown etal., 1987). Инъекционные препараты кратковременного действия (например, налоксон) можно использовать в диагностических целях, тогда как пероральные препараты более длительного действия (например, налтрексон) теоретически применимы, однако вызываемая ими блокада опиатных рецепторов (а значит, и действия эндогенных опи-оидов, опосредующих получение удовольствия при вознаграждении и оказывающих обезболивающий и успокоительный эффект) может представлять определенную угрозу для благополучия животного.
Ницерголин, альфа-1-адреноблокатор, применяется для лечения возрастных поведенческих изменений у собак (Penaliggon, 1997). Этот лекарственный препарат предположительно улучшает когнитивные функции, нейтрализуя сосудосуживающий эффект церебральных катехоламинов при ишемии и тем самым улучшая кровоснабжение головного мозга (Ogawa et al., 1993; Siwak et al., 2000).
Прогестагены (прогестины) широко применяются для подавления моделей поведения, обусловленных действием мужских половых гормонов; кроме того, они могут оказывать успокаивающий эффект, опосредованный их связыванием со стероидными рецепторами в головном мозге (McEwan etal., 1979). Хотя некоторые из прогестагенов лицензированы как средства лечения поведенческих расстройств у определенных видов животных, они обладают неспецифическим действием и многочисленными, часто возникающими (особенно при длительном применении) побочными эффектами. К последним относятся: повышенный аппетит и как следствие тучность; гипергликемия, предрасполагающая к сахарному диабету; общая поведенческая вялость и сонливость; гиперплазия молочных желез и повышенный риск аденокарциномы; гиперплазия эндометрия и пиометра; асперматогенез; подавление функций коры надпочечников и костного мозга (NOAH, 2001-2002).
В Великобритании лицензировано применение мегестрола ацетата для лечения агрессии, садки, территориального мечения, бродяжничества, повышенной возбудимости и деструктивного поведения у собак. Использование этого препарата в лечении кошек не лицензировано, однако он эффективен примерно в 30% случаев мечения фекалиями или мочой (Hart, 1980), причем лучше поддаются терапии коты. Сходные результаты дает применение препарата пролонгированного действия медроксипрогестерона ацетата. Ввиду неспецифичности своего действия данные лекарственные средства не являются препаратами первого выбора при лечении вышеупомянутых проблем.
Делмадинона ацетат — еще один вводимый в виде инъекций прогестаген, официально разрешенный в Великобритании для лечения половой гиперактивности, некоторых форм агрессии, нервозности, эпилептиформных припадков (NOAH, 2001-2002), а также для лечения параанальных опухолей, способствующих проявлению определенных форм агрессии между собаками.
Каберголин, стимулятор дофамин-2-рецепторов, - лицензированный в Великобритании препарат для лечения ложной беременности и ее поведенческих последствий. Как агонист дофамина он обладает антипролактиновым действием (Harvey etal., 1997). Препараты данной группы проявляют также антипсихотическую активность и снимают резерпин-индуциро-ванную тревогу. Это предполагает возможность их более широкого применения в лечении поведенческих расстройств у животных-компаньонов.
Пропентофиллин - производное ксантина - подавляет образование свободных радикалов и обусловливает запуск нейронов (Siwak et al.,
2000). Усиливает церебральное кровоснабжение за счет расширения сосудов, увеличивает минутный сердечный выброс и повышает пластичность эритроцитов (Sieffge and Katsuyoshi, 1985). Пропентофиллин разрешен в Великобритании для лечения когнитивной дисфункции, заторможенности и общего улучшения поведения престарелых собак. Применяется при ряде возрастных поведенческих расстройств, в основном таких, которые характеризуются функциональными изменениями на фоне отсутствия органической патологии.
Имеющаяся информация о влиянии диеты и пищевых добавок на поведение недостаточна. По данным одного из исследований, добавление к рациону собак с доминантно и территориально обусловленной агрессией L-триптофана -предшественника нейромедиатора серотонина в биосинтезе - приводило к снижению интенсивности агрессии (DeNapoli etal., 2000). Однако целесообразность практического применения этой добавки остается неясной, поскольку другие исследования не обнаружили подобного эффекта (см. также гл. 19).
Пиридоксин (витамин В6) жизненно необходим для синтеза кофермента пиридоксальфос-фата, участвующего в метаболизме серотонина. Считается, что включение его в рацион ограничивает серотонинергическую активность головного мозга. Следовательно, добавка пи-ридоксина может быть полезна, особенно при одновременном повышении потребления триптофана. Именно поэтому в рацион собак, подверженных тревоге или депрессии, включают богатую протеином пищу с добавкой витамина В6 (1 мг/кг), а через 2-3 часа после кормления животному дают небольшое количество углеводов (2 г/кг) для стимуляции выработки инсулина, способствующего усвоению триптофана (Strong, 1999).
Мелатонин представляет собой натуральный гормон, вырабатываемый в эпифизе из серотонина. Он действует как мощный ингибитор секреции дофамина и половых гормонов, но не влияет на секрецию пролактина или тироксина у взрослых собак (Ashley et al., 1999). Мелатонин применяют изолированно или в комбинации с амитриптилином для лечения страха грозы и другими сильных звуков (Aronson,
1999), поскольку он снижает психомоторную настороженность (Graw efa/., 2001). В некоторых странах препарат в продажу не поступает.
Для повышения эффективности терапии можно одновременно использовать несколько модифицирующих поведение лекарственных средств. Это может усилить действие лекарственных препаратов.
При лечении людей антидепрессанты обычно сочетают с противотревожными препаратами. При изучении воздействия на людей алп-разолама и флуоксетина установлено, что при сочетанном приеме происходит приблизительно 30-процентное повышение концентрации алпразолама в плазме, что позволяет снизить его дозировку. Заметного повышения концентрации флуоксетина или норфлуоксетина в плазме при этом не наблюдается (Lasher efa/., 1991).
Для лечения мотивированных страхом и связанных с тревогой расстройств у собак обычно применяют фенобарбитал в сочетании с пропранололом (Walker efa/., 1997). Однако, как показало экспериментальное исследование, при сочетанном применении фенобарбитала (ежедневно по 5 мг/кг два раза в сутки) и клоразепата (ежедневно по 2 мг/кг два раза в сутки) значительно снижался уровень активного метаболита нордиазепама в крови, определявшийся в интервале между приемом препаратов (Forresterefa/., 1990,1993). Совместный прием пароксетина и фенобарбитала приводит к снижению уровня пароксетина в плазме. У собак анксиолитические препараты можно безопасно комбинировать с трициклическими антидепрессантами. Например, клоразепат или буспирон применяются в комбинации с амитриптилином для лечения тревоги разлуки (Takeuchief at al., 2000). При одновременном назначении двух психотропных препаратов рекомендуется усилить набледение за состоянием пациента и поддерживать более активную связь с владельцем.
Бензодиазепины, трициклические антидепрессанты и избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина взаимодействуют с циме-тидином, эффективно повышая в плазме концентрацию модифицирующих поведение лекарственных веществ. Трициклические антидепрессанты и избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина нельзя применять одновременно с ингибиторами моноами-ноксидазы типа селегилина (L-депренила) или амитраза - препарата, используемого для лечения клещевых поражений.
При трансдермальном введении системный терапевтический эффект зависит от проникновения лекарственного препарата через кожу (Davidson, 2001; Nolan etal., 2002). Обычно составы готовятся специально для этой цели, но законодательство, регулирующее эту практику, неодинаково в разных странах. В Европе даются разрешения на использование определенных продуктов в четко определенных целях, что ограничивает возможность изменения состава или формы препаратов для коммерческих целей. Однако при индивидуальном (по рецепту) приготовлении лекарственного средства для лечения конкретного животного фармацевт соответствующей квалификации может изменить состав препарата согласно предписаниям ветеринарного врача.
Трансдермальная лекарственная терапия предоставляет возможность лечения пациентов, которым невозможно вводить лекарственные препараты перорально. Это особенно важно при применении модифицирующих поведение лекарственных средств, предполагающих ежедневный прием на протяжении нескольких месяцев, а также в случае лекарственной терапии кошек (их очень трудно заставить проглотить пилюлю). В США, в частности, фармацевты все активнее интересуются разработкой соответствующих носителей для местного введения препаратов в организм. Один из распространенных составов — амиптриптилин (5 мг на 0,1 мл) в трансдермальном носителе. В случае таких препаратов, как амитриптилин и кпо-мипрамин, приблизительно 50% которых выводится из кровотока при первом прохождении через печень, трансдермальное введение позволяет заметно снизить дозу (вплоть до 50%). Однако трансдермальное применение буспи-рона, подвергающегося интенсивному метаболизму в печени при первом прохождении (до 95%), или флуоксетина, имеющего длительный период полувыведения активных метаболитов, небезопасно.
Исследований, оценивающих эффективность или уровень усвоения вводимого транс-дермально лекарственного вещества при лечении поведенческих проблем, не проводилось. Поэтому при использовании данного метода следует соблюдать осторожность и предупреждать клиентов об отсутствии необходимых научных данных. Все трансдермальные медикаменты используются без соответствующих лицензий.
Для успешного проведения терапии поведенческих проблем необходимы регулярные контрольные консультации владельцев, проводимые при личных встречах или по телефону. При выполнении программы модификации окружающей среды или психотропной терапии требуется корректировка лечения в соответствии с реакциями питомца. В случае побочных эффектов, создающих проблемы, или неэффективности лечения ветеринарный врач должен скорректировать дозировку. Если и после этого терапия остается неэффективной, рекомендуется выбрать лекарственный препарат другого класса.
Психотропные препараты открывают обширные перспективы для ветеринарной поведенческой терапии. Однако на сегодняшний день серьезных научных данных, касающихся медикаментозного лечения поведенческих проблем у животных, очень мало, а в основном публикуются отдельные клинические наблюдения или результаты исследований, проведенных без надлежащего контроля. Необходимы дальнейшие клинические испытания с использованием однородных групп пациентов, эффективного контроля и достаточно большого объема выборки. В настоящее время, применяя лекарственные средства, врач должен руководствоваться принципами, эмпирически разработанными ветеринарными специалистами по поведенческой медицине, ограниченным количеством публикаций и собственным опытом, полученным методом проб и ошибок. Важно регулярно знакомиться с литературой по этой тематике, в особенности с данными о возможных отрицательных реакциях.
Множество незнакомых лекарственных препаратов, применяемых без лицензии, и отсутствие данных о клинических испытаниях обескураживают ветеринарных врачей. В гуманитарной психиатрии приняты следующие 10 “заповедей” рационального использования лекарственных средств, которым можно с успехом следовать и в ветеринарной практике.
1. Используй небиологические методы лечения, если по эффекр1вности они не уступают фармакотерапии.
2. Выбирай лекарственный препарат с оптимальным соотношением эффективности и риска.
3. Разберись в фармакокинетике психотропных препаратов.
4. Изучи различия в действии препаратов.
5. Назначай наиболее простой режим проведения медикаментозной терапии, чтобы его было легче соблюдать.
6. По возможности избегай полимедикамен-тозной терапии.
7. Предлагай наиболее экономичное лечение.
8. Принимай особые меры предосторожности при лечении пациентов с внутренними заболеваниями.
9. Установи действенную терапевтическую связь с владельцами.
10. Объясни владельцу ситуацию, если назначаешь нелицензированный препарат, и помести в медицинскую карту документальное подтверждение его согласия.
Фиг.23.1. Психотропные препараты для лечения собак (Примечание: все препараты вводятся перорально, если не указано иное)
21 - Собаки и кошки
Фиг.23.1. Психотропные препараты для лечения собак (Примечание: все препараты вводятся перорально, если не указано иное)
Фиг. 23.2. Психотропные препараты для лечения кошек (Примечание: все препараты вводятся перорально, если не указано иное)
Alderman CP, Atchison ММ and McNeece Jl (1993) Concurrent agranulocytosis and hepatitis secondary to clomipramine therapy. British Journal of Psychiatry 162, 688-689 Anderson P (2001) Pharm profile: amitriptyline. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 23,433-437 Anonymous (2000) Drug Facts and Comparisons, 2000 Edition.
Wolters Kluwer, St Louis, MO Aronson L (1999) Animal behavior case of the month: extreme fear in a dog. Journal of the American Veterinary Medical Association 215,22-24
Ashley PF, Frank LA, Schmeitzel LP, Bailey EM and Oliver JW (1999) Effect of oral melatonin administration on sex hormone, prolactin, and thyroid hormone concentrations in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 215,1111-1115 Ballenger JC (1998) Benzodiazepines. In: The American Psychiatric Press Textbook of Psychopharmacology, 2nd edn, ed. AF Schatzberg and CB Nemeroff, pp. 271-286. American Psychiatric Press, Washington DC Brandwein J (1993) Benzodiazepines for the treatment of panic disorder and generalized anxiety disorder: clinical issues and future directions. Canadian Journal of Psychiatry38, S109-S113 Brown SA, Crowell-Davis S, Malcolm T and Edwards P (1987) Naloxone-responsive compulsive tail chasing in a dog. Journal of the American Veterinary Medical Association 190, 884-886 Brown SA and Forrester SD (1991) Serum disposition of oral clorazepate from regular-release and sustained-delivery tablets in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics
14, 426-429
Calves S (2000) Pharm profile: selegiline. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 22, 204-205, 214
Center SA, Elston TH, Rowland PH etal. (1996) Fulminant hepatic failure associated with oral administration of diazepam in 11 cats. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 6, 618-625 Chew DJ, Buffington CA, Kendall MS, DiBartola SP and Woodworth BE (1998) Amitriptyline treatment forsevere recurrent idiopathic cystitis in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 213, 1282-1286 Clayton AH (1995) Antidepressant-inducedtardive-dyskinesia-review and case report. Psychopharmacology Bulletin 31, 259-264 Coleman ES (1999) Canine narcolepsy and the role of the nervous system. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 21, 641 -650 Cooper Land Hart BL (1992) Comparison of diazepam with progestin for effectiveness in suppression of urine spraying behavior in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 200,797-801
Crowell-Davis SL, Lappin M and Oliver JE (1989) Stimulus-responsive psychomotor epilepsy in a Doberman Pinscher. Journal of the American Animal Hospital Association 25,57-60 Cummings BJ, Head E, Afagh AJ, Milgram NW and Cotman CW (1996) (3-Amyloid accumulation correlates with cognitive dysfunction in the aged canine. Neurobiology of Learning and Memory 66, 11-23 Davidson G (2001) Evaluating transdermal medication forms for veterinary patients. International Journal of Pharmaceutical Compounding5, 214-215 Dehasse J (1997) Feline urine spraying. Applied Animal BehaviorScience 52, 365-371 DeNapoli JA, Dodman NH, Shuster L, Rand WM and Gross KL (2000) Effect of dietary protein and tryptophan supplementation on dominance aggression, territorial aggression, and hyperactivity in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 217, 504-508
Dodman NH (2000) Animal behavior case of the month: interdog intrahousehold aggression. Journal of the American Veterinary Medical Association 217, 1468-1472 Dodman NH, Shuster L, White SD, Court MH, Parker D and Dixon R (1988) Use of narcotic antagonists to modify stereotypic selflicking, self-chewing, and scratching behavior in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 193,815-819 Dodman NH, Miczed KA, Knowles K, Thalhammer JG and Shuster L (1992) Phenobarbital-responsive episodic dyscontrol (rage) in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 201, 1580-1583
Dodman NH, Donnelly R, Shuster L, Mertens P, Rand Wand Miczek К (1996a) Use of fluoxetine to treat dominance aggression in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 209,1585-1587
Dodman NH, Knowles KE, Shuster L, Moon-Fanelli A, Tidwell A and Keen CL (1996b) Behavioral changes associated with suspected complex partial seizures in Bull Terriers. Journal of the American Veterinary Medical Association 208, 688-691 Forest Pharmaceuticals (1998) Celexa Product Information, p. 16.
Warner-Lambert Co., St Louis Forrester SD, Brown SA, Lees GE and Hartsfield SM (1990) Disposition of clorazepate in dogs after single- and multiple-dose oral administration. American Journal of Veterinary Research 51, 2001 -2005 Forrester SD, Wilcke JR, Jacobson JD and Dyer KR (1993) Effects of a 44-day administration of phenobarbital on disposition of clorazepate in dogs. American Journal of Veterinary Research 54,1136-1138
Frank D, Erb HN and Houpt KA (1999) Urine spraying in cats: presence of concurrent disease and effects of a pheromone treatment. Applied Animal Behaviour Science 61, 263-272 Graw P, Werth E, Krauchi K, Gutzwiller F, Cajochen С and Wirz-Justice A (2001) Early morning melatonin administration impairs psychomotor vigilance. Behavioural Brain Research 121,167-172 Griffith CA, Steigerwald ES and Buffington AT (2000) Effects of a synthetic facial pheromone on behavior in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 217,1154-1156 Hart BL (1980) Objectionable urine spraying and urine marking in the cat: evaluation of progestin treatment in gonadectomized males and females. Journal of the American Veterinary Medical Association 177, 529-533 Hart BLand Cooper LL (1996) Integrating use of psychotropic drugs with environmental management and behavioral modification for treatment of problem behavior in animals. Journal of the American Veterinary Medical Association 209, 1549-1551 Hart BL, Eckstein RA, Powell KLand Dodman NH (1993) Effectiveness of buspirone on urine spraying and inappropriate urination in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 203, 254-258 Hartmann L (1995) Cats as possible obsessive-compulsive disorder and medication models. American Journal of Psychiatry 152,8 Harvey MJA, Cauvin A, Dale M, Lindley S and Ballabio R (1997) Effect and mechanisms of the anti-prolactin drug cabergoline on pseudopregnancy in the bitch. Journal of Small Animal Practice 38,336-339 HewsonCJ, LuescherA, Parent JM etal. (1998) Efficacy of clomipramine in the treatment of canine compulsive disorder. Journal of the American Veterinary Medical Association 213, 1760-1766
Holland CT (1988) Successful long term treatment of a dog with psychomotorseizureswith carbamezepine. Australian Veterinary Journal 65, 389-392 House J, Banks S, Lynch L etal. (1996) Fulminant hepatic failure associated with oral administration of diazepam in 12 cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 209, 618-625
Hughes D, Moreau RE, Overall KL and Van Winkle TJ (1996) Acute hepatic necrosis and liver failure associated with benzodiazepine therapy in six cats, 1986-1995. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 6, 13-20 Johnson LR (1990) Tricyclic antidepressant toxicosis. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 20, 393-403 Jones RD (1987) Use of thioridazine in the treatment of aberrant motor behavior in a dog. Journal of the American Veterinary Medical Association 191, 89-90 Kakuma Yand Bradshaw JWS (2001) Effectsof felinefacial pheromone analogue on stress in shelter cats. In: Proceedings of the 3rd International Congress on Veterinary Behavioural Medicine, ed.KL Overall, etal., pp. 218-220. UFAW, Wheathampstead Kenny DE (1994) Use of naltrexome for the treatment of psychogenically induced dermatoses in five zoo animals. Journal of the American Veterinary Medical Association 205, 1021-1023
King JN, Simpson BS, Overall KL, Appleby D, Pageat P, Ross C, Chaurand JP, Heath S, Beata C, Weiss AB, Muller G, Paris T, Bataille BG, Parker J, Petit S and Wren J (2000) Treatment of separation anxiety in dogs with clomipramine: results from a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter clinical trial. Applied Animal Behaviour Science 67, 255-275 Landsberg G, Hunthausen Wand Ackerman L( 1997) Handbook of Behaviour Problems of the Dog and Cat. Butterworth Heinemann, Oxford Larson ET and Summers CH (2001) Serotonin reverses dominant social status. Behavioural Brain Research 121, 95-102 Lasher ТА, Fleishaker JC, Steenwyk RC and Antal EJ (1991) Pharmacokinetic pharmacodynamic evaluation of the combined administration of alprazolam and fluoxetine. Psychopharmacology 104, 323-327
Luescher AU and Guy NC (1999) New findings in dominance aggression. In: Second World Meeting on Ethology, pp. 76-80 McEwan BS, Davis PG, Parsons В and Pfaff DW (1979) The brain as a target for steroid hormone action. Annual Review of Neuroscience 2, 65-112 McNaughton N (1989) Biology and Emotion. Cambridge University Press, Cambridge Marder AR (1991) Psychotropic drugs and behavioral therapy. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice
21, 329-342
Melman SA (1995) Use of Prozac in animals for selected derma-tological and behavioural conditions. Veterinary Forum 12, 19-27
Michelson D, Fava M, Amsterdam J, Apter J, Londborg P, Tamura R and Tepner RG (2000) Interruption of selective serotonin reuptake inhibitor treatment. British Journal of Psychiatry 176, 363-368
Milgram NW, Ivy GO, Head E et at (1993) Effect of L-deprenyl on behavior, cognitive function, and biogenic amines in the dog. Neurochemical Research 18, 211 -1219 Mills DS and Ledger R (2001) The effect of oral selegiline hydrochloride on learning and training in the dog: a psychobiologi-cal interpretation. Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry 25,1597-1613 Mills DS and Mills CB (2001) Evaluation of a novel method ol delivering a synthetic analogue of feline facial pheromone (FFP) for the control of feline urine spraying. Veterinary Record 149, 197-199
Moon-Fanelli AA and Dodman NH (1998) Description and development of compulsive tail chasing in terriers and response to clomipramine treatment. Journal of the American Veterinary Medical Association 212,1252-1257
Nack RA (1999) Managing separation anxiety in a dog. Veterinary Medicine 94, 704-716 Newton SA, Knottenbelt DC and Eldridge PR (2000) Headshaking in horses: possible aetiopathogenesis suggested by the results of diagnostic tests and several treatment regimes used in 20 cases. Equine Veterinary Journal 32, 208-216 NOAH (2001-2002) Compendium of Data Sheets for Veterinary Products 2001-2002. National Office of Animal Health, Enfield Nolan TR, Davidson GS, Webster K, Gallagher M, Atkins CE, Keene BWand De Francesco TC (2002) Pharmacokineticsoftransdermal diltiazem in cats. Poster presentation, North Carolina State University College of Veterinary Medicine Annual Research Forum, 8 March 2002, Raleigh Ogata N and Takeuchi Y (2001) Clinical trial of feline pheromone analogue for feline urine marking. Journal of Veterinary Medical Science 63,157-161 Ogawa N, Asanuma M, Hirnta H etal. (1993) Cholinergic deficits in aged rat brain are corrected with nicergoline. Archives of Gerontology and Geriatrics 16, 103-110 Overall KL (1994) Animal behaviorcase of the month: use of buspirone to treat spraying associated with intercat aggression. Journal of the American Veterinary Medical Association 205, 694-696 Overall KL (1997a) Pharmacologic treatments for behavior problems. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 27, 637-665
Overall KL (1997b) Clinical Behavioral Medicine for Small Animals. Mosby, St Louis
Overall KL (1998) Correct diagnosis, correct dose of amitriptyline (letter). Veterinary Forum 15, 10-11 Overall KL (1999a) Intercat aggression: why can’t they all just get along? Veterinary Medicine 94, 688-693 Overall KL (1999b) The role of pharmacotherapy in treating dogs with dominance aggression. Veterinary Medicine 94,1049-1055 Overall KL (2001) Dealing with dogs affected by separation anxiety.
Veterinary Forum 18, 40-53 Owens MJ and Risch SC (1998) Atypical antipsychotics. In: The American Psychiatric Press Textbook of Psychopharmacology, 2nd edn, ed. AF Schatzberg and CB Nemeroff, pp. 323-348. American Psychiatric Press, Washington DC Pageat P (1998) Pathologie du Comportement du Chien, 2nd edn.
Editions du Point Veterinaire, Maisons-Alfort, France Pageat P and Tessier Y (1997a) Usefulness of F3 synthetic pheromone (Feliway) in preventing behaviour problems in cats during holidays. In: Proceedings of the 1st International Conference on Veterinary Behavioural Medicine, ed. DS Mills etal., p. 231. UFAW, Potters Bar Pageat P and Tessier Y (1997b) F4 synthetic pheromone: a means to enable handling of cats with a phobia of the veterinarian during consultation. In: Proceedings of the 1st International Conference on Veterinary Behavioural Medicine, ed. DS Mills etal., pp. 108-111. UFAW, Potters Bar Papich MG and Davidson G (1995) Unapproved use of drugs in small animals. In: Kirk's Current Veterinary Therapy XII: Small Animal Practice, ed. JD Bonagura, pp. 48-53. WB Saunders, Philadelphia
Penaliggon J (1997) The use of nicergoline in the reversal of behaviour changes due to ageing in dogs: a multi-centre clinical field trial. Proceedings of the First International Conference on Veterinary Behavioural Medicine, ed. DS Mills et al., pp. 37-41. UFAW, Potters Bar Plumb DC (2002) Veterinary Drug Handbook, 4th edn. Iowa State Press, Ames, IA
Podberscek AL, Hsu Yand Serpell JA (1999) Evaluation of clomipramine as an adjunct to behavioural therapy in the treatment of separationrelated problems in dogs. Veterinary Record 145, 365-369
Pollock BG (2001) Citalopram: a comprehensive review. Exp. Omin.
Pharmacotherapy2,681-698 Potter WZ, ManjiHKandRudorferMV (1998) Tricyclics and tetracy-clics. In: The American Psychiatric Press Textbook of Psychopharmacology, 2nd edn, ed. AF Schatzberg and CB Nemeroff, pp. 199-218. American Psychiatric Press, Washington DC Pryor PA, Hart BL, Cliff KD and Main MJ (2001) Effects of a selective serotonin reuptake inhibitor on urine spraying behavior in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 219, 1557-1713
Rapoport JL, Ryland DH and Kriete M (1992) Drug treatment of canine acral lick: an animal model of obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry 49, 517-521 Reich MR, Ohad DG, Overall KL and Dunham AE (2000) Electrocardiographic assessment of antianxiety medication in dogs and correlation with serum drug concentration. Journal of the American Veterinary Medical Association 216, 1571 -1575
Romatowski J (1998) Two cases of fluoxetine-responsive behavior disorders in cats. Feline Practice 26,14-15 Roy-Byrne PP and Cowley DS (1991) Benzodiazepines in Clinical Practice: Risks and Benefits. American Psychiatric Press, Washington DC
Roy-Byrne PP, Sullivan MD, Cowley DS and Ries RK (1993) Adjunctive treatment of benzodiazepine discontinuation syndromes: a review. Journal of Psychiatric Research 27, Suppl.
1, 143-153
Ruehl WW, Bruyette DS, DePaoli A etal. (1995) Canine cognitive dysfunction as a model for human age-related cognitive decline, dementia, and Alzheimer’s disease: clinical presentation, cognitive testing, pathology, and response to t-deprenyl therapy. Progress in Brain Research 106, 217-225 Sawyer LS, Moon-Fanelli AA and Dodman NH (1999) Psychogenicalopecia in cats: 11 cases (1993-1996). Journal of the American Veterinary Medical Association 214, 71 -74 Schwartz S (1994) Carbamazepine in the control of aggressive behavior in cats. Journal of the American Animal Hospital Association 30,515-519 Sheikh Jl, Longbord P, Clary CM and Fayyad R (2000) The efficacy of sertraline in panic disorder: combined results from two fixed dose studies. International Clinical Psychopharmacology 15, 235-242
Shull-Selcer E and Stagg W (1991) Advances in the understanding and treatment of noise phobias. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 21, 353-367 Sieffge D and Katuyoshi N (1985) Effects of propentofylline on the micromechanical properties of red blood cells. Drug Development Research 5,147-155 Simpson BS (2000) Canine separation anxiety. Compendium for Continuing Education for the Practicing Veterinarian 22,328-339 Simpson BS and Simpson DM (1996a) Behavioral pharmacotherapy. Part 1. Antipsychotics and antidepressants. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 18,1067-1081
Simpson BS and Simpson DM (1996b) Behavioral pharmacotherapy. Part II. Anxiolytics and mood stabilizers. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 18,1203-1213 Simpson BS and Voith VL (1997) Extralabel drug use in veterinary behavioral medicine. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 19, 329-331 Siwak CT, Gruet P, Woehle R, Muggenburg BA, Murphey HL and Milgram NW (2000) Comparison of the effects of adrafinil, propentofylline and nicergoline on behavior in aged dogs. American Journal of Veterinary Research 61, 1410-1414 Stahl SM (2000) Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications, 2nd edn. Cambridge University Press, Cambridge Strong V (1999) The Dog's Dinner. Alpha Publishing, Windsor Takeuchi Y, Houpt KA and Scarlett JM (2000) Evaluation of treatments for separation anxiety in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 217, 342-345 Tennant В (2002) BSAVA Small Animal Formulary, 4th edn. BSAVA Publications, Gloucester Walker R, Fisher J and Neville P (1997) The treatment of phobias in the dog. Applied Animal Behaviour Science 52, 275-289 White MM, Neilson JC, Hart BL and Cliff KD (1999) Effects of clomipramine hydrochloride on dominance-related aggression in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 215,1288-1291
White SD (1998) Naltrexone for treatment of acral lick dermatitis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 196,1073-1076
Wismer ТА (2000) Antidepressant drug overdoses in dogs. Veterinary Medicine 520-525